À chacune des synapses le long de cette voie de la douleur, plusieurs neurotransmetteurs permettent la transmission du message nociceptif. Les substances identifiées à ce jour se répartissent en deux grands groupes principaux : les neurotransmetteurs dits " classiques " et les neuropeptides.

Le premier groupe comprend entre autres le glutamate, l'aspartate et la sérotonine. Au moins une vingtaine de peptides contribuent pour leur part à transmettre l'influx douloureux : substance P, peptide intestinal vaso-actif, peptide relié au gène de la calcitonine, somatostatine, cholécystokinine, ACTH, etc. Sans compter la grande famille des enképhalines dont les peptides exercent un effet inhibiteur dans les voies de contrôles descendantes.

À noter qu'une même fibre nociceptive peut contenir différents peptides et neurotransmetteurs classiques. Leurs rôles respectifs restent d'ailleurs encore très largement à déterminer. Il est également difficile de corréler les propriétés électrophysiologiques des afférences nociceptives à leur contenu en peptides.

Néanmoins, le glutamate et la substance P, un peptide de 11 acides aminés de la famille des tachykinines, semblent être parmi les substances les plus impliquées dans la transmission de la douleur. La substance P se fixe par exemple sur des récepteurs spécifiques appelés NK1 situés sur les neurones nocicepteurs de la corne dorsale de la moelle épinière.

Elle est également présente dans le cerveau où elle est associée à la régulation des troubles de l'humeur, de l'anxiété, des renforcements, de la neurogenèse, de la neurotoxicité, du rythme respiratoire, des nausées et, évidemment, de la douleur. De plus, par l'intermédiaire d'un phénomène appelé réflexe d'axone, la substance P peut aussi être libérée au niveau périphérique sur le site d'une lésion tissulaire. Elle provoque alors une forte vasodilatation qui peut induire la libération de différentes substances (bradykinine, histamine, sérotonine, etc).

En général, la substance P a été associée à des connexions excitatrices plutôt lentes, et donc à des douleurs chroniques persistantes véhiculées par les fibres C, tandis que le glutamate participe à des neurotransmissions rapides caractéristiques de la douleur aiguë associée aux fibres A delta. Leurs récepteurs peuvent être distribués dans différentes populations de neurones préservant ces spécificités. Mais ils peuvent aussi coexister sur les mêmes neurones comme on l'a observé dans plusieurs régions du système nerveux central. De nombreuses compagnies pharmaceutiques ont tenté de développer des antagonistes de la substance P, espérant ainsi trouver un puissant analgésique. Mais les résultats ont été très décevants.

Au niveau périphérique, d'autres substances vont aussi contribuer à transmettre la douleur et à rendre nos nocicepteurs plus sensibles. Elles proviennent de la lésion tissulaire elle-même (par exemple les ions H+ et K+). Elles peuvent aussi être liées au processus inflammatoire (leucotriènes, prostaglandines...) et agir en sensibilisant les nocicepteurs aux agents précédents. Ou encore elles sont libérées par les nocicepteurs eux-mêmes et peuvent activer ces derniers directement ou indirectement (par exemple la substance P).

Car parallèlement au contrôle descendant de la douleur et à ses endorphines qui nous permettent de tolérer un effort douloureux pour le corps ou qui permet de se concentrer sur autre chose que sa douleur, les processus de sensibilisation et d'inflammation tendent, eux, à nous faire immobiliser la partie du corps blessée pour favoriser l'action de la " soupe inflammatoire " de molécules et la guérison. Et " l'argument ", si l'on peut dire, pour nous convaincre de faire attention à la région lésée de notre corps, ce sont les sensations douloureuses que vont maintenant produire de simples stimuli tactiles dans les environs de la blessure.

La sensibilisation centrale dans la moelle épinière, qui peut amplifier encore davantage la réponse douloureuse à un stimulus normal, utilise pour sa part des mécanismes cellulaires distincts.

Des piments forts comme le jalapeno sont consommés chaque jour par près du tiers de la population mondiale. Leur goût piquant leur vient principalement de la capsaïcine, une molécule qui provoque une sensation de brûlure en se fixant sur un récepteur particulier appelé TRPV1, situé sur nos nocicepteurs. Le récepteur TRPV1 peut également être activé par la chaleur ou un composé endogène, l'anandamide, qui active aussi nos récepteurs aux cannabinoïdes. Chaleur et anandamide sont donc probablement les activateurs naturels de ces récepteurs qui, par hasard, peuvent aussi être activés par une molécule exogène d'origine végétale comme la capsaïcine. D'après : Neuroscience, Dale Purves, Jean-Marie Coquery. Les récepteurs de la famille des vanilloïdes, comme les TRPV1, sont des récepteurs canaux qui, lorsque stimulés, laissent entrer dans la cellule du calcium et du sodium. D'où une dépolarisation du neurone qui, si elle est suffisante, déclenche des potentiels d'action. Le nocicepteur libère alors de la substance P qui excite le neurone suivant de la voie ascendante nociceptrice et ainsi de suite jusqu'au cerveau. C'est alors qu'on se rendra compte à quel point notre repas est épicé ! Mais pourtant, quelques instants plus tard, il arrive souvent qu'on le trouve finalement moins piquant qu'au tout début. C'est que le contact prolongé de la capsaïcine avec son récepteur désensibilise celui-ci. Ironiquement, la capsaïcine peut donc aussi produire une analgésie causée en partie par une déplétion en substance P. La capsaïcine est ainsi l'un des ingrédients principaux de certaines crèmes analgésiques et anti-inflammatoires qui sont utilisées contre de simples douleurs aux muscles ou aux articulations, mais aussi contre des douleurs plus difficiles à traiter comme l'arthrite et les douleurs neuropathiques. Ces crèmes contiennent souvent un autre ingrédient comme la lidocaïne qui permet de diminuer la sensation de brûlure initiale due à la capsaïcine. Les récepteurs de la capsaïcine se retrouvent chez tous les mammifères, mais pas chez les oiseaux. Cela a permis la mise au point de graines pour les mangeoires d'oiseaux à l'épreuve des écureuils ! De plus, des souris dont le gène du récepteur de la capsaïcine a été désactivé peuvent boire une solution de capsaïcine comme si c'était de l'eau…

Ce n'est pas d'hier qu'on utilise des extraits de plante pour calmer la douleur ou altérer nos états de conscience. La plus célèbre de ces plantes est sans doute le pavot à opium.

L'opium était sans doute déjà connu des Sumériens, environ 3 000 ans av. J.-C. comme en témoignent des tablettes gravées de cette époque. Certains écrits égyptiens datant de l'époque de Ramsès II (1300 av. J.C.) vantent expressément les vertus "dormitives" et analgésiques de cette plante.

Ce n'est qu'en 1925 que la structure moléculaire complexe de la morphine est décrite par le chimiste britannique Robert Robinson. Et à partir de 1952, il est possible de synthétiser chimiquement la morphine ou ses dérivés. Cette synthèse chimique donnera naissance à des composés dont la structure est proche de la morphine, comme le dextrométhorphane (analgésique analogue de la codéine), mais dont les effets diffèrent quelque peu.

L'usage des substances opiacées se répand alors très rapidement en médecine. Henri Laborit élabore par exemple un cocktail injectable associant opiacés et neuroleptiques. Utilisé durant la guerre d'Indochine, il facilite le transfert des blessés vers les blocs opératoires.

Dans les années 1970, les découvertes successives de récepteurs spécifiques aux opioïdes puis des enképhalines (les premières " morphines endogènes ") ouvre de nouvelles perspectives à notre compréhension de la douleur et de ses mécanismes de contrôle. Et non seulement par des molécules venant de l'extérieur du corps (les médicaments), mais aussi par des molécules endogènes, c'est-à-dire produites par nos propres neurones. L'étude de ces opiacés endogènes commence aussi à révéler les mécanismes par lesquels des facteurs psychologiques parviennent à moduler notre perception de la douleur, par exemple dans l'effet placebo.

Chimiquement, nos opiacés endogènes sont des petites protéines (ou peptides), c'est-à-dire des petites chaînes d'acides aminés qui sont synthétisés au sein même des cellules nerveuses grâce à l'ARN messager et aux ribosomes comme toutes les protéines. Ils sont ensuite transportés le long de l'axone vers les terminaisons nerveuses où ils sont libérés.

Pour désigner les peptides endogènes ainsi produits, on utilise le terme général " d'endorphine " qui fait référence à leurs effets similaires à la morphine. On en connaît plus d'une vingtaine de représentants dans le cerveau humain. La liste non exhaustive ci-bas présente ces principales endorphines ainsi que les protéines dont elles sont extraites. En effet, toutes les endorphines sont produites en coupant de plus longues protéines qu'on appelle " précurseurs ".

Les enképhalines sont obtenues par le clivage d'une protéine précurseure appelée proenképhaline. Chaque proenképhaline contient au moins sept peptides actifs, dont quatre met-enképhalines et une leu-enképhaline, qui sont libérés après que des enzymes dites de maturation aient fait leur travail de coupe.

Bien que les dynorphines soient largement distribuées dans le système nerveux central, on en retrouve de grandes concentrations dans l'hypothalamus, le tronc cérébral et la moelle épinière. Elles ont différentes actions physiologiques selon leur site de production et se fixent surtout sur les récepteurs opioïdes kappa (bien qu'elles aient également une bonne affinité pour les récepteurs mu et delta).

Le terme générique d'endorphine désigne aussi certains peptides opioïdes particuliers. On les distingue cependant par l'ajout d'une lettre grecque devant le mot. Ainsi, la plus importante se nomme bêta-endorphine. En plus de diminuer substantiellement la douleur (son pouvoir analgésique est plusieurs fois supérieur à la morphine), la bêta-endorphine est le peptide opioïde qui produit la plus grande sensation d'euphorie. Il est donc largement produit durant l'exercice physique soutenu et produit cette sensation en se fixant sur des récepteurs opioÏdes de type mu.

Le précurseur de la bêta-endorphine, la pro-opiomélanocortine (ou POMC), a ceci de particulier que son clivage ne produit pas seulement de la bêta-endorphine et d'autres peptides opioïdes, mais aussi plusieurs autres hormones peptidiques. Selon le type de tissu où le gène de la POMC va s'exprimer, il sera coupé différemment et produira des peptides particuliers.

La POMC, que l'on retrouve aussi dans l'hypothalamus, est une chaîne de 241 acides aminés qui peut être scindé à différents endroits par de enzymes appelées prohormone convertases. L'un de ses dérivés de 90 acides aminés, la bêta-lipotropine, avait déjà été isolée en 1964 par le biochimiste C. H. Li. Mais ne sachant quelle fonction lui attribuer, celle-ci était demeurée sur les tablettes pendant 7 ans avant qu'il ne comprenne qu'elle était, entre autres, un précurseur de la bêta-endorphine. Celle-ci, avec ses 31 acides aminés, est la plus longue de sa famille qui compte aussi l'alpha, la gamma et la sigma-endorphine.

La distribution anatomique des endorphines suggère un rôle dans le contrôle de la douleur, la réponse au stress, l'éveil et la récompense.

Enfin, parmi tous les autres peptides opioïdes connus, mentionnons la nocistatine qui dérive elle aussi du précurseur prepronociceptine et serait impliquée dans la transmission de la douleur, la mémoire et l'apprentissage.