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La quête du plaisir

Les paradis artificiels

L'évitement de la douleur



Les terminaisons libres des nocicepteurs sont très nombreuses à la surface de notre corps, ce qui explique la grande sensibilité de notre peau à la douleur. Ces nocicepteurs de la peau sont situées tant dans l'épiderme (couche superficielle) que dans le derme (couche profonde). Les nocicepteurs de la peau sont concentrés dans les régions du corps les plus exposées aux blessures, comme les doigts et les orteils. C'est la raison pour laquelle une écharde ou éclat de verre sera plus douloureux lorsque logé dans un doigt que dans la poitrine ou l'épaule.

Protégés par la peau, les muscles comportent moins de terminaisons nerveuses qui sont réparties de façon assez espacée et discontinue. Cela explique le caractère diffus et mal localisable de la douleur musculaire (crampes, courbatures, etc.).

La paroi des vaisseaux sanguins est pour sa part richement innervée, les terminaisons libres sensibles aux stimuli nociceptifs étant situées dans la couche interne des vaisseaux artériels et veineux.

Au niveau osseux, la plupart des terminaisons libres se situent dans la moelle et le périoste où elles forment un réseau régulier. Tout ce qui lèse l'organisation de l'os, particulièrement de façon brutale comme une fracture, causera donc de la douleur.

Aux articulations, les récepteurs nociceptifs sont répartis surtout dans la capsule, la synoviale, les ligaments et les tendons. Ils peuvent être activés mécaniquement (étirements, déchirement, etc.) ou biochimiques, comme lors d'un processus inflammatoire comme l'arthrite.

Les viscères, protégés par la peau, les muscles et les os, comportent encore moins de terminaisons nerveuses que les muscles. Les terminaisons libres y sont réparties de façon à la fois lâche et très inégale. D'où le caractère souvent vague et difficilement localisable de ce type de douleur, qu'il s'agisse de l'inconfort d'une indigestion aux douleurs terribles d'une colique néphrétique (ou rénale).

Les viscères les plus innervés par les nocicepteurs sont surtout ceux qui sont creux (intestin, vessie, utérus, etc.). Comme ils sont le prolongement interne de notre environnement externe, ils sont davantage susceptibles d'être en contact avec des agents potentiellement dangereux et nécessitent donc une surveillance adéquate. À l'inverse, les viscères pleins (poumons, foie, rate) possèdent moins de terminaisons libres et sont peu sensibles à la douleur. Par conséquent, ils peuvent se détériorer sans qu'on en ait trop conscience.


LES MOLÉCULES QUI PRODUISENT LA DOULEUR

La sensation du toucher prend naissance dans des récepteurs spécialisés situés dans notre peau. Ces mécanorécepteurs sensibles à des pressions et des étirements faibles ou modérés envoient des messages nerveux que notre système nerveux central interprète comme des sensations tactiles.

Mais lorsque ces pressions mécaniques deviennent fortes au point de menacer l'intégrité de nos tissus ou lorsque ceux-ci sont carrément endommagés, ce sont les récepteurs à la douleur, ou nocicepteurs, qui prennent la relève.

Il s'agit de terminaisons nerveuses libres c'est-à-dire les extrémités d'axones dépourvues de myéline. Ces terminaisons axonales très arborisées sont celles des fibres de type A delta et C. Elles se retrouvent aussi bien dans les tissus cutanés, musculaires, vasculaires, articulaires, osseux ou viscéraux (voir l'encadré). Bref pratiquement partout sauf à l'intérieur même du cerveau ! La notion de nocicepteur fait donc d'abord référence à une fonction (celle de ressentir la douleur) plutôt qu'à des récepteurs spécialisés (comme dans le cas des mécanorécepteurs).

Les nocicepteurs peuvent être activés par toutes sortes de stimuli qui peuvent potentiellement altérer les tissus, et pas seulement des stimulations mécaniques comme les pinçures, les piqûres ou les morsures. Des températures extrêmes (voir l'encadré), des chocs électriques, des conditions d'hypoxie (manque d'oxygène) ou encore des expositions à des substances toxiques peuvent également les activer. Si certains nocicepteurs sont plus sensibles à un type de stimulus qu'à un autre, la plupart sont toutefois polymodaux, c'est-à-dire qu'ils peuvent répondre à plus d'un type de stimulus.

Quelle que soit sa nature, le stimulus doit aussi atteindre une certaine intensité pour pouvoir activer les nocicepteurs (voir l'encadré). Le seuil d'activation de ces derniers est donc plus élevé que celui des mécanorécepteurs. Les nocicepteurs peuvent donc coder l'intensité des stimulations douloureuses en modulant leur réponse selon l'intensité du stimulus. Et au niveau cutané, le seuil de leur activation correspond à celui de la sensation douloureuse perçue par le sujet.

C'est grâce à différents types de canaux ioniques situés à travers leur membrane cellulaire que les nocicepteurs sont sensibles à cette vaste gamme de stimulations douloureuses. Ces stimulations peuvent être directes, comme dans le cas des fortes pressions mécaniques qui déforment les membranes et déclenchent des influx nerveux. C'est par exemple la punaise qui nous pique le pied, mais sans percer la peau.

Mais si la punaise perce la peau et endommage les tissus, les cellules altérées vont libérer localement certaines substances chimiques qui vont, de manière indirecte, stimuler aussi les nocicepteurs. Ces molécules dites algogènes libérées par les tissus endommagés ou enflammés, peuvent être des enzymes comme la bradykinine, des neurotransmetteurs comme la sérotonine, ou encore des hormones comme la prostaglandine. Le message douloureux peut également naître de la lésion d'une fibre nerveuse.

En cas de stimulations fortes ou répétées, les nocicepteurs sont le siège de phénomènes de sensibilisation qui vont abaisser le seuil de réponse, augmentant le nombre d'influx nerveux et la sensation douloureuse ainsi produite.

Une sensation de chaleur douloureuse n'est pas produite par une activité nerveuse excessive des récepteurs actifs lors d'une chaleur confortable. On a clairement démontré l'existence de nocicepteurs thermiques distincts des récepteurs sensoriels à la chaleur. Quand on augmente progressivement la température du stimulus, on note une augmentation proportionnelle dans les récepteurs sensoriels à la chaleur jusqu'à environ 45 degrés Celsius où leur activité plafonne. À l'opposé, dans les nocicepteurs thermiques, l'activité ne commence qu'après 40 degrés Celsius, mais augmente ensuite proportionnellement à la chaleur, sans effet de plafonnement.

Or c'est justement autour de 45 degrés Celsius les protéines commencent à se dénaturer et nos tissus à être endommagés. Et c'est à cette température que les gens décrivent une chaleur comme devenant douloureuse, différents facteurs pouvant bien entendu faire varier le seuil douloureux de quelques degrés.

Lien : Heat Halts Pain Inside The Body

 

 


     
Liens
Lien : EndorphinLien : Peptides with morphine-like action in the brainLien : Anatomy of a Scientific DiscoveryLien : British Medical Bulletin - Introduction
Lien : Biosynthesis of the Enkephalins and Enkephalin-Containing PolypeptidesLien : Characterization of the endorphins, novel hypothalamic and neurohypophysial peptides with opiate-like activity: evidence that they induce profound behavioral changes
Chercheur
Chercheur : Hans Walter KosterlitzChercheur : Candace PertChercheur : A Tribute to Dr. Hans KosterlitzChercheur : UCSD Guestbook: Solomon Snyder
Histoire
Histoire : Role of endorphins discoveredHistoire : The brain's own opiateHistoire : A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptorsHistoire : THE EARLY HISTORY OF THE INRC (1969-1975)
Histoire : histoire des endorphinesHistoire : Endorphin and Enkephalin

Ces molécules qui nous font courir

Les termes "opiacé" et "opioïde" n'ont pas tout à fait la même signification.

On parle de substance ou de médicament opiacé quand celui-ci contient de l'opium ou ses dérivés comme la morphine ou la codéine. Il s'agit de molécules qui ne sont pas des peptides (plutôt des alcaloïdes) et qui proviennent d'une source extérieure au corps humain (les graines de pavot ou des composés synthétiques).

Le terme opioïde caractérise quant à lui un groupe de peptides endogènes exerçant un effet physiologique semblable à celui de la morphine. Son usage tend toutefois à se répandre pour designer toute substance (naturelle ou synthétique, de nature peptidique ou non) qui agit sur les récepteurs désignés justement comme… opioïdes !

Peu de temps après la découverte de substances opioïdes naturelles dans le cerveau, celles-ci ont été associées au phénomène de l'euphorie du coureur ("runner's high" en anglais). Il s'agit d'une sensation intense de bien-être que connaissent bien les coureurs de longue distance. Mais cette euphorie peut aussi être ressentie par toute personne qui pratique une activité physique d'intensité modérée pendant 20 ou 30 minutes.

Les scientifiques étaient toutefois restés sceptiques quant au rôle de morphines endogènes dans l'euphorie du coureur, entre autres parce qu'on ne parvenait pas à empêcher son émergence avec des bloqueurs aux récepteurs opioïdes comme la naloxone.

L'implication d'une autre famille de molécules, les endocannabinoïdes, qui sont notre "cannabis endogène", a même été avancée pour expliquer cette modification positive de l'humeur. Les endocannabinoïdes, comme les endorphines, ont leurs propres récepteurs spécifiques sur lesquels ils se fixent, tout comme le THC (la substance active du cannabis) pour produire leurs effets. Ceux-ci contribuent à la modulation de la douleur. Et comme l'humeur euphorique fait partie de ces effets, un lien avait été établi avec l'euphorie du coureur après avoir constaté une hausse de la concentration des endocannabinoïdes dans le corps après un exercice soutenu.

Mais une étude publiée par des chercheurs allemands en 2008 a remis les peptides opioïdes endogènes au centre de ce phénomène. À l'aide d'un test psychologique, les scientifiques ont d'abord évalué l'humeur de 10 personnes. Puis ils leur ont injecté une substance radioactive permettant de révéler la présence d'endorphines dans leur cerveau grâce à une technique d'imagerie cérébrale, la tomographie par émission de positons, ou PET scan.

Les 10 sujets, qui étaient des coureurs aguerris, ont ensuite été courir pendant deux heures. Dès leur retour, on a réévalué leur humeur et la distribution de la radioactivité, et donc la présence d'endorphines, dans leur cerveau. Et ce qu'ont constaté les chercheurs, c'est que plus le sentiment d'euphorie est intense, plus il y avait d'endorphines dans une région de leur cerveau associée aux émotions, le système limbique et le cortex préfrontal.

L'étude ne précise toutefois pas le type précis d'endorphine impliqué dans l'euphorie du coureur, une clarification qui s'avérera nécessaire considérant leur multitude et leurs différents effets. Mais un lien important semble maintenant établi: les mêmes substances qui ont la capacité d'atténuer notre perception d'une douleur intense sont aussi en jeu pour compenser (et même inverser !) l'inconfort physique dû à un effort soutenu.

Lien : LA COURSE À PIED DE PLUS DE TRENTE MINUTES LIBÈRE DES ENDORPHINES...Lien : Yes, Running Can Make You HighLien : L'euphorie du coureurLien : La course à pied est-elle une drogue?
Lien : Research Locates Source of Runner's High Experienced by AthletesLien : Endocannabinoids found to spread and prolong painLien : Les récepteurs aux opiacésLien : Endocannabinoid Mechanisms of Pain Modulation
Outil : L’imagerie cérébrale
LES MOLÉCULES QUI DIMINUENT LA DOULEUR
    

On utilise depuis des siècles l'opium et différentes substances qui en sont dérivées, comme la morphine, pour apaiser la douleur. Les tablettes cunéiformes de Sumer ou les idéogrammes chinois louaient déjà les vertus de l'opium. Mais il a fallu attendre les années 1970 pour se rendre compte que le cerveau humain produisait lui aussi ses propres morphines endogènes. L'histoire des multiples découvertes qui ont mené à cette conclusion est fascinante à plusieurs égards.

D'abord au niveau de la démarche scientifique, où des déductions justes ont permis d'amasser rapidement des indices. Puis au niveau technique, où les chercheurs ont dû faire preuve de beaucoup d'ingéniosité et de détermination étant donné la faible concentration des molécules à isoler. Et enfin au niveau de la sociologie du milieu scientifique, puisqu'elle a impliqué une véritable course entre différents laboratoires, mais aussi une collaboration nécessaire entre ceux-ci.

On savait donc au départ qu'une substance végétale, l'opium (ou ses dérivés), avait un effet dans le corps d'un animal. Or pour qu'une molécule agisse sur l'activité d'une cellule, la règle générale est qu'elle doit se fixer sur des récepteurs situés la plupart du temps sur la membrane de cette cellule. Et c'est cette fixation, comme une clé qui débarre une serrure, qui ouvre la porte à une cascade de phénomènes biochimiques qui vont avoir un effet physiologique, dans ce cas-ci un effet analgésique.

D'où la première déduction que si les substances opiacées végétales agissaient sur les cellules nerveuses animales, il fallait que celles-ci aient des récepteurs aux opiacés comme on en avait identifié pour d'autres neurotransmetteurs. Ce raisonnement marqua le début de la saison de la " chasse aux récepteurs " aux opiacés qui débuta au début des années 1970, à une époque où la neurochimie, la discipline qui s'intéresse à ce genre de chose, commençait à peine à émerger comme discipline scientifique.

 

Convaincu que les effets très ciblés de la morphine (contraction de la pupille, diminution du rythme cardiaque, diminution de la douleur ressentie, etc) ne pouvaient venir que de récepteurs qui lui étaient spécifiques, l'américain Solomon Snyder commença ses recherches avec l'approche la plus directe. Celle-ci consistait à mettre en contact de la morphine radioactive avec des neurones et de voir, après lavage, si l'on pouvait détecter des molécules radioactives attachées aux neurones. Si oui, c'était le signe de la présence de récepteurs.

Malheureusement, rien ne restait accroché aux neurones, même lorsque l'expérience fut répétée avec de l'héroïne au lieu de la morphine. Alors que la communauté scientifique commençait à avoir des doutes sur l'existence de récepteurs aux opiacés, Snyder, aidé de son étudiante graduée Candace Pert, tenta une dernière fois sa chance, mais cette fois-ci avec une substance connue pour bloquer les effets des opiacées, la naloxone.

Et là, victoire, la naloxone radioactive restait bien fixée aux neurones ! Cela confirmait l'hypothèse déjà émise que la naloxone bloquerait les effets de la morphine en se fixant sur des récepteurs, et probablement ceux de la morphine eux-mêmes. Avec ce résultat et un peu de recul, on comprit que contrairement à la naloxone qui reste littéralement prise dans le récepteur pour le bloquer, la morphine ou l'héroïne agissent en se fixant pour une très courte durée sur le récepteur. Ces molécules ne pouvaient donc pas tenir assez longtemps sur les récepteurs pour être détectées.

D'autres chercheurs comme Eric Simon et Lars Terenius publièrent également en 1973 des observations semblables confirmant la présence de récepteurs aux opiacés dans le système nerveux central, ce qui généra une grande excitation dans le domaine.


En effet, la présence de récepteur aux opiacés voulait presque automatiquement dire qu'il devait y avoir aussi une substance opiacée produite naturellement par le cerveau pour s'y fixer. On imagine mal que que l'évolution ait mis en place des serrures aussi spécifiques sans qu'il n'y ait des clés originales pour les ouvrir (et pas seulement des copies fortuites venant du monde végétal).

Cette idée que la morphine pourrait simplement mimer les effets d'une substance déjà présente dans l'organisme était déjà derrière la tête de plusieurs des scientifiques qui avaient travaillé à isoler le récepteur. Mais elle avait été particulièrement bien défendue par le biologiste d'origine allemande Hans Kosterlitz.


Celui-ci, travaillant à l'université d'Aberdeen en Écosse, incita le sous-directeur de son laboratoire, John Hughes, à démontrer l'existence d'une telle morphine endogène. Facile à dire, mais plutôt compliqué à faire avec les outils de l'époque. Hughes choisit donc un " détecteur " à morphine endogène qui lui était accessible : le canal déférent de la souris dont les contractions étaient inhibées par la morphine qui s'y fixait sur des récepteurs spécifiques. L'idée était donc d'appliquer des extraits de cerveau sur cette préparation et de voir si les contractions cessaient.

Le problème, c'est que certaines substances peuvent agir à des concentrations aussi faibles que ce qui correspond à un gramme de substance dans dix millions de litres d'eau. Les chances de succès apparaissaient donc infimes et John Hughes dut investir les abattoirs d'Aberdeen pour y prélever des milliers de cerveaux de porc pour son laboratoire. Certaines structures cérébrales y étaient alors broyées, concentrées et appliquées sur le canal déférent de souris.

Des indices de la présence d'une substance endogène capable de se lier aux récepteurs opiacés ont été obtenus dès 1973 par Hughes et le labo de Lars Terenius. Puis, en mai 1974, ces résultats préliminaires ont été communiqués et en décembre 1975, Hughes et Kosterlitz publiaient la structure de deux substances qu'ils nommèrent enképhalines, du grec " dans la tête ". Les deux substances en question étaient des peptides, c'est-à-dire de petites protéines formées de quelques acides aminés.


Les deux enképhalines étaient formées de cinq acides aminés et seul le dernier de la chaîne différait : c'était de la méthionine pour la met-enképhaline et de la leucine pour la leu-enképhaline.

 

En 1976, les équipes de Choh Hao Li et de Roger Guillemin isolent des peptides plus longs, les endorphines, capables eux aussi de se lier aux récepteurs opiacés. De nombreux autres peptides opioïdes endogènes comme les dynorphines, furent ensuite isolés, de sorte qu'en 1992, on en comptait déjà une vingtaine.

 

 

In 1971, John C. Liebeskind et ses collègues publièrent d'étranges observations. La stimulation d'une région du mésencéphale appelé substance grise périaqueduquale produisait une douleur chez l'animal, mais l'arrêt de la stimulation où la diminution de son intensité avait un effet analgésique. Cet article suggérait en outre que cet effet était analogue à celui des médicaments opiacés. Dès l'année suivante, ils confirmaient d'ailleurs leur intuition en montrant que cette analgésie produite par stimulation électrique pouvait être empêchée par une substance reconnue pour bloquer les effets des opiacés, la naloxone.

Liebeskind établit de nombreux autres parallèles entre le type d'analgésie produite par ces stimulations et l'effet des médicaments opiacés, pavant ainsi la voie à l'identification des mécanismes de contrôle descendant de la douleur, des récepteurs opioïdes et des premières morphines endogènes qui allait se faire dans les années suivantes.

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