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La quête du plaisir

Les paradis artificiels

L'évitement de la douleur


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Les étapes qui mènent à l'activation d'un nocicepteur sont les mêmes que pour les récepteurs tactiles spécialisés. L'énergie du stimulus douloureux, qu'elle soit mécanique, thermique ou chimique, modifie la forme de certaines protéines situées dans la membrane cellulaire des fibres A delta ou C. Ce changement de forme modifie la perméabilité de la membrane dans le sens d'une excitation locale proportionnelle à l'énergie du stimulus. Lorsque cette excitation atteint un certain seuil, un influx nerveux ou potentiel d'action est envoyé.

Et comme l'amplitude d'un potentiel d'action est toujours la même, les variations d'intensité du stimulus nociceptif se traduiront ensuite par la fréquence du train d'impulsions nerveuses, le moyen de prédilection qu'utilisent les neurones pour communiquer entre eux.

 

LES MOLÉCULES QUI PRODUISENT LA DOULEUR

Quand une fibre nociceptrice détecte un stimulus douloureux sur la peau ou dans un organe interne du corps, ce signal est acheminé à la moelle épinière, puis jusqu'au cerveau par des voies différentes de celles du toucher.

À chacune des synapses le long de cette voie de la douleur, plusieurs neurotransmetteurs permettent la transmission du message nociceptif. Les substances identifiées à ce jour se répartissent en deux grands groupes principaux : les neurotransmetteurs dits " classiques " et les neuropeptides.

Le premier groupe comprend entre autres le glutamate, l'aspartate et la sérotonine. Au moins une vingtaine de peptides contribuent pour leur part à transmettre l'influx douloureux : substance P, peptide intestinal vaso-actif, peptide relié au gène de la calcitonine, somatostatine, cholécystokinine, ACTH, etc. Sans compter la grande famille des enképhalines dont les peptides exercent un effet inhibiteur dans les voies de contrôles descendantes.

À noter qu'une même fibre nociceptive peut contenir différents peptides et neurotransmetteurs classiques. Leurs rôles respectifs restent d'ailleurs encore très largement à déterminer. Il est également difficile de corréler les propriétés électrophysiologiques des afférences nociceptives à leur contenu en peptides.

Néanmoins, le glutamate et la substance P, un peptide de 11 acides aminés de la famille des tachykinines, semblent être parmi les substances les plus impliquées dans la transmission de la douleur. La substance P se fixe par exemple sur des récepteurs spécifiques appelés NK1 situés sur les neurones nocicepteurs de la corne dorsale de la moelle épinière.

Elle est également présente dans le cerveau où elle est associée à la régulation des troubles de l'humeur, de l'anxiété, des renforcements, de la neurogenèse, de la neurotoxicité, du rythme respiratoire, des nausées et, évidemment, de la douleur. De plus, par l'intermédiaire d'un phénomène appelé réflexe d'axone, la substance P peut aussi être libérée au niveau périphérique sur le site d'une lésion tissulaire. Elle provoque alors une forte vasodilatation qui peut induire la libération de différentes substances (bradykinine, histamine, sérotonine, etc).

En général, la substance P a été associée à des connexions excitatrices plutôt lentes, et donc à des douleurs chroniques persistantes véhiculées par les fibres C, tandis que le glutamate participe à des neurotransmissions rapides caractéristiques de la douleur aiguë associée aux fibres A delta. Leurs récepteurs peuvent être distribués dans différentes populations de neurones préservant ces spécificités. Mais ils peuvent aussi coexister sur les mêmes neurones comme on l'a observé dans plusieurs régions du système nerveux central. De nombreuses compagnies pharmaceutiques ont tenté de développer des antagonistes de la substance P, espérant ainsi trouver un puissant analgésique. Mais les résultats ont été très décevants.

Au niveau périphérique, d'autres substances vont aussi contribuer à transmettre la douleur et à rendre nos nocicepteurs plus sensibles. Elles proviennent de la lésion tissulaire elle-même (par exemple les ions H+ et K+). Elles peuvent aussi être liées au processus inflammatoire (leucotriènes, prostaglandines...) et agir en sensibilisant les nocicepteurs aux agents précédents. Ou encore elles sont libérées par les nocicepteurs eux-mêmes et peuvent activer ces derniers directement ou indirectement (par exemple la substance P).

Car parallèlement au contrôle descendant de la douleur et à ses endorphines qui nous permettent de tolérer un effort douloureux pour le corps ou qui permet de se concentrer sur autre chose que sa douleur, les processus de sensibilisation et d'inflammation tendent, eux, à nous faire immobiliser la partie du corps blessée pour favoriser l'action de la " soupe inflammatoire " de molécules et la guérison. Et " l'argument ", si l'on peut dire, pour nous convaincre de faire attention à la région lésée de notre corps, ce sont les sensations douloureuses que vont maintenant produire de simples stimuli tactiles dans les environs de la blessure.

La sensibilisation centrale dans la moelle épinière, qui peut amplifier encore davantage la réponse douloureuse à un stimulus normal, utilise pour sa part des mécanismes cellulaires distincts.

 

Des piments forts comme le jalapeno sont consommés chaque jour par près du tiers de la population mondiale. Leur goût piquant leur vient principalement de la capsaïcine, une molécule qui provoque une sensation de brûlure en se fixant sur un récepteur particulier appelé TRPV1, situé sur nos nocicepteurs. Le récepteur TRPV1 peut également être activé par la chaleur ou un composé endogène, l'anandamide, qui active aussi nos récepteurs aux cannabinoïdes. Chaleur et anandamide sont donc probablement les activateurs naturels de ces récepteurs qui, par hasard, peuvent aussi être activés par une molécule exogène d'origine végétale comme la capsaïcine.


D'après : Neuroscience, Dale Purves, Jean-Marie Coquery.

Les récepteurs de la famille des vanilloïdes, comme les TRPV1, sont des récepteurs canaux qui, lorsque stimulés, laissent entrer dans la cellule du calcium et du sodium. D'où une dépolarisation du neurone qui, si elle est suffisante, déclenche des potentiels d'action. Le nocicepteur libère alors de la substance P qui excite le neurone suivant de la voie ascendante nociceptrice et ainsi de suite jusqu'au cerveau. C'est alors qu'on se rendra compte à quel point notre repas est épicé !

Mais pourtant, quelques instants plus tard, il arrive souvent qu'on le trouve finalement moins piquant qu'au tout début. C'est que le contact prolongé de la capsaïcine avec son récepteur désensibilise celui-ci. Ironiquement, la capsaïcine peut donc aussi produire une analgésie causée en partie par une déplétion en substance P. La capsaïcine est ainsi l'un des ingrédients principaux de certaines crèmes analgésiques et anti-inflammatoires qui sont utilisées contre de simples douleurs aux muscles ou aux articulations, mais aussi contre des douleurs plus difficiles à traiter comme l'arthrite et les douleurs neuropathiques. Ces crèmes contiennent souvent un autre ingrédient comme la lidocaïne qui permet de diminuer la sensation de brûlure initiale due à la capsaïcine.

Les récepteurs de la capsaïcine se retrouvent chez tous les mammifères, mais pas chez les oiseaux. Cela a permis la mise au point de graines pour les mangeoires d'oiseaux à l'épreuve des écureuils ! De plus, des souris dont le gène du récepteur de la capsaïcine a été désactivé peuvent boire une solution de capsaïcine comme si c'était de l'eau…

Lien : Hot Chili Peppers Help Unravel The Mechanism Of PainLien : Capsaïcine, récepteurs vanilloïdes, VR, TRPVLien : Les récepteurs vanilloïdes et leurs ligandsLien : Vanilloid (Capsaicin) Receptors and MechanismsExpérience : Depletion of substance P and glutamate by capsaicin blocks respiratory rhythm in neonatal rat in vitro

 

 


     
Liens
Lien : Columbia University Researchers Discover On-off Switch For Chronic PainLien : Researchers show how the brain can protect against cancerLien : MorphineLien : Opium
Lien : DynorphinLien : ENKEPHALINESLien : Dynorphin, Analogs and SequencesLien : Opioid peptides
Lien : The Endomorphin System and Its Evolving Neurophysiological RoleLien : Endomorphins
Expérience
Expérience : Isolation, primary structure, and synthesis of ?-endorphin and ?-endorphin, two peptides of hypothalamic-hypophysial origin with morphinomimetic activityExpérience : Reverse physiology: discovery of the novel neuropeptide, orphanin FQ/nociceptinExpérience : Nocistatin: a novel neuropeptide encoded by the gene for the nociceptin/orphanin FQ precursor
Histoire
Histoire : As Morphine Turns 200, Drug That Blocks
 
Capsules originales
Outil : L'anasthésie et l'analgésie L'anasthésie et l'analgésie

Ces molécules qui nous font courir

Des croyances qui ont des conséquences bien réelles sur le corps


Les études phylogénétiques ont montré l'importance des endorphines qui existent chez tous les vertébrés. Certains pensent même qu'elles auraient pu servir à s'émanciper des réactions de protection automatiques déclenchées par un stimulus nociceptif. Et ce faisant, à favoriser des comportements qui, dans plusieurs situations, s'avèrent plus adaptatifs.

Par exemple, si une proie blessée s'arrête pour lécher sa blessure au lieu de continuer à fuir malgré la douleur, ses chances de survie sont réduites. Mais la sécrétion d'endorphines déclenchée par la peur, le stress et la course va rendre cette douleur tolérable et inciter l'animal à continuer sa course.

Les endorphines permettent donc que la survie passe en premier et que la récupération et la guérison viennent ensuite.


Outre des phénomènes comme la tolérance à la douleur des sportifs ou des soldats en pleine action, les endorphines permettent de mieux comprendre un autre phénomène mystérieux, l'effet placebo.

Depuis les expériences de Jonathan Levine en 1978, on sait que des suggestions psychologiques peuvent en effet déclencher la sécrétion d'endorphines qui vont diminuer la perception douloureuse.

Les études subséquentes ayant par la suite complexifié le tableau, il semble maintenant que l'effet placebo a une composante endorphiniques et une composante non endorphiniques, la première étant davantage liée aux attentes et l'autre aux conditionnements.


Une fois que les endorphines se sont fixées à leur récepteur et ont produit leur effet, elles sont rapidement inactivées. Le principal mécanisme de cette inactivation est la dégradation enzymatique par une famille d'enzymes appelées peptidases. Et c'est en coupant les liens peptidiques qui relient les différents acides aminés que les peptidases agissent.

En 2003, des chercheurs ont isolé une substance, la sialorphine, qui est sécrétée chez le rat et qui bloque l'action des enzymes de dégradation en s'y fixant. Les enképhalines peuvent alors rester actives plus longtemps et il en résulte un puissant effet antidouleur. Les rats auxquels on a injecté de la sialorphine pouvaient ainsi se promener librement sur des surfaces cloutées.

Dans des conditions naturelles, la sialorphine est libérée dans le sang suite à un stress. Par exemple, chez les rats mâles soumis à des conditions de compétition et d'agression vis-à-vis de leurs congénères, elle atténue la douleur des blessures.

Ces propriétés intéressantes de la sialorphine de rat ont amené les chercheurs à traquer son homologue fonctionnel chez l'être humain. Et quelques années plus tard, une molécule équivalente, l'opiorphine, fut découverte. Reste maintenant à savoir dans quelles situations l'opiorphine est sécrétée chez l'humain et comment elle contribue à l'effet analgésique des endorphines.

Par ailleurs, une meilleure connaissance de tels bloqueurs naturels des peptidases pourrait aider à la conception de nouveaux médicaments qui, en empêchant la destruction des opioïdes endogènes, pourraient atténuer la douleur.

Chercheur : Le parcours remarquable de Catherine RougeotLien : La découverte de l'opiorphine humaine : un modulateur anti-nociceptif des voies opioïdergiques

 

 

 

LES MOLÉCULES QUI DIMINUENT LA DOULEUR

Ce n'est pas d'hier qu'on utilise des extraits de plante pour calmer la douleur ou altérer nos états de conscience. La plus célèbre de ces plantes est sans doute le pavot à opium.

L'opium était sans doute déjà connu des Sumériens, environ 3 000 ans av. J.-C. comme en témoignent des tablettes gravées de cette époque. Certains écrits égyptiens datant de l'époque de Ramsès II (1300 av. J.C.) vantent expressément les vertus "dormitives" et analgésiques de cette plante.

Français fumeurs d'opium, couverture du Petit Journal du 5 juillet 1903

Mais c'est à partir du XVIIIe siècle que celle-ci acquiert véritablement ses lettres de noblesse. Un premier dérivé actif de l'opium est décrit comme un alcaloïde végétal par F. W. Serturner dans ses travaux publiés en 1805-1806 et 1817. Connaissant la somnolence qu'il produisait sur l'être humain, Serturner le nomme morphium (en français, morphine), en référence au dieu des rêves de la Grèce antique, Morphée.

Peu de temps après, Karl Marx fait référence à cette même plante dans son célèbre " La religion est l'opium du peuple ".

Ce n'est qu'en 1925 que la structure moléculaire complexe de la morphine est décrite par le chimiste britannique Robert Robinson. Et à partir de 1952, il est possible de synthétiser chimiquement la morphine ou ses dérivés. Cette synthèse chimique donnera naissance à des composés dont la structure est proche de la morphine, comme le dextrométhorphane (analgésique analogue de la codéine), mais dont les effets diffèrent quelque peu.

L'usage des substances opiacées se répand alors très rapidement en médecine. Henri Laborit élabore par exemple un cocktail injectable associant opiacés et neuroleptiques. Utilisé durant la guerre d'Indochine, il facilite le transfert des blessés vers les blocs opératoires.

Dans les années 1970, les découvertes successives de récepteurs spécifiques aux opioïdes puis des enképhalines (les premières " morphines endogènes ") ouvre de nouvelles perspectives à notre compréhension de la douleur et de ses mécanismes de contrôle. Et non seulement par des molécules venant de l'extérieur du corps (les médicaments), mais aussi par des molécules endogènes, c'est-à-dire produites par nos propres neurones. L'étude de ces opiacés endogènes commence aussi à révéler les mécanismes par lesquels des facteurs psychologiques parviennent à moduler notre perception de la douleur, par exemple dans l'effet placebo.

Chimiquement, nos opiacés endogènes sont des petites protéines (ou peptides), c'est-à-dire des petites chaînes d'acides aminés qui sont synthétisés au sein même des cellules nerveuses grâce à l'ARN messager et aux ribosomes comme toutes les protéines. Ils sont ensuite transportés le long de l'axone vers les terminaisons nerveuses où ils sont libérés.

Pour désigner les peptides endogènes ainsi produits, on utilise le terme général " d'endorphine " qui fait référence à leurs effets similaires à la morphine. On en connaît plus d'une vingtaine de représentants dans le cerveau humain. La liste non exhaustive ci-bas présente ces principales endorphines ainsi que les protéines dont elles sont extraites. En effet, toutes les endorphines sont produites en coupant de plus longues protéines qu'on appelle " précurseurs ".

Les enképhalines, plus précisément la met-enképhaline et la leu-enképhaline, sont les deux premières endorphines à avoir été identifiées. Les deux peptides sont formés d'une chaîne de 5 acides amines, dont les 4 premiers sont identiques. Seul diffère le dernier qui est de la méthionine dans le cas de la met-enképhaline et de la leucine dans celui de la leu-enképhaline.

Met-enkephaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Leu-enkephaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

Les enképhalines sont obtenues par le clivage d'une protéine précurseure appelée proenképhaline. Chaque proenképhaline contient au moins sept peptides actifs, dont quatre met-enképhalines et une leu-enképhaline, qui sont libérés après que des enzymes dites de maturation aient fait leur travail de coupe.

En comparant la forme des opiacés endogènes à celle de la morphine, on note une région similaire dans les deux molécules qui explique leur affinité commune pour nos récepteurs opioïdes.

Les enképhalines sont sécrétées dans toutes les structures centrales et périphériques à proximité des récepteurs opioïdes mu et/ou delta qui sont leur récepteur naturel. Peu de temps après leur action, ces modulateurs naturels de la douleur sont inactivés par clivage par des enzymes de la famille des métallopeptidases.

Les dynorphines, dont l'étymologie grecque renvoie à leur puissance (dynamis, en grec), est une classe d'opioïdes endogène qui joue un rôle important dans la modulation de la douleur.

Elles dérivent de la protéine précurseur prodynorphine qui, lorsqu'elle est coupée par la proprotéine convertase 2 (ou PC2), libère plusieurs peptides opioïdes actifs dont la dynorphine A, la dynorphine B, l'alpha et la bêta néoendorphine. Ces 4 peptides possèdent la suite exacte des acides aminés de la leu-enképhaline, mais avec en plus 12, 8, 5 et 4 autres acides aminés respectivement.

Dynorphine A
(Source : JaGa)

Dynorphin A (1-13) : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys
Dynorphin B : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
a-Neoendorphin : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
b-Neoendorphin : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro

Bien que les dynorphines soient largement distribuées dans le système nerveux central, on en retrouve de grandes concentrations dans l'hypothalamus, le tronc cérébral et la moelle épinière. Elles ont différentes actions physiologiques selon leur site de production et se fixent surtout sur les récepteurs opioïdes kappa (bien qu'elles aient également une bonne affinité pour les récepteurs mu et delta).

Le terme générique d'endorphine désigne aussi certains peptides opioïdes particuliers. On les distingue cependant par l'ajout d'une lettre grecque devant le mot. Ainsi, la plus importante se nomme bêta-endorphine. En plus de diminuer substantiellement la douleur (son pouvoir analgésique est plusieurs fois supérieur à la morphine), la bêta-endorphine est le peptide opioïde qui produit la plus grande sensation d'euphorie. Il est donc largement produit durant l'exercice physique soutenu et produit cette sensation en se fixant sur des récepteurs opioÏdes de type mu.

Bêta-endorphine

Bêta-endorphine : Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr Leu Phe Lys Asn Ala Ile Ile Lys Asn Ala Tyr Lys Lys Gly Glu

Le précurseur de la bêta-endorphine, la pro-opiomélanocortine (ou POMC), a ceci de particulier que son clivage ne produit pas seulement de la bêta-endorphine et d'autres peptides opioïdes, mais aussi plusieurs autres hormones peptidiques. Selon le type de tissu où le gène de la POMC va s'exprimer, il sera coupé différemment et produira des peptides particuliers.

Ainsi, dans l'hypophyse antérieure, il donnera de la bêta-endorphine, de la bêta-lipotropine (lié au métabolisme des lipides) mais aussi l'hormone adrénocorticotrope (ou ACTH) sécrétée en réponse à un stress. Mais lorsque le gène de la POMC est traduit dans les mélanocytes de la peau, elle produira plutôt l'hormone mélanotropine qui déclenche la synthèse du pigment mélanine qui colore la peau en réponse aux rayons solaires.

Résumé des dérivés possibles de la POMC.

La POMC, que l'on retrouve aussi dans l'hypothalamus, est une chaîne de 241 acides aminés qui peut être scindé à différents endroits par de enzymes appelées prohormone convertases. L'un de ses dérivés de 90 acides aminés, la bêta-lipotropine, avait déjà été isolée en 1964 par le biochimiste C. H. Li. Mais ne sachant quelle fonction lui attribuer, celle-ci était demeurée sur les tablettes pendant 7 ans avant qu'il ne comprenne qu'elle était, entre autres, un précurseur de la bêta-endorphine. Celle-ci, avec ses 31 acides aminés, est la plus longue de sa famille qui compte aussi l'alpha, la gamma et la sigma-endorphine.

Endomorphine 1

Endomorphine 1 : Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2

Endomorphine 2 : Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

Les neurones de l'hypothalamus contiennent également une autre classe de peptides opioïde découverte à la fin des années 1990. Il s'agit de l'endomorphine 1 et 2, deux petits peptides de 4 acides aminés chacun qui ont la plus grande affinité connue avec le récepteur opioïde de type mu.

Le nom d'endomorphine (et non d'endorphine, comme dans la bêta-endorphine) rappelle que ces protéines sont nos ligands naturels qui se fixent sur les mêmes récepteurs qui permettent à des substances exogènes comme la morphine de produire leurs effets.

La distribution anatomique des endorphines suggère un rôle dans le contrôle de la douleur, la réponse au stress, l'éveil et la récompense.

C'est à peu près à la même époque que l'orphanine FQ (ou nociceptine) fut découverte. Ce peptide de 17 acides aminés, dérivé du précurseur prépronociceptine, n'agit que très peu sur les récepteurs opioïdes classiques. Il se fixe plutôt sur une classe de récepteurs opioïdes atypique, les récepteurs "orphelins" (d'où son nom).

Le mode d'action de l'orphaline dans la perception de la douleur est complexe puisque son action peut être parfois analgésique et parfois anti-analgésique (en bloquant l'action d'autres peptides opioïdes).


Orphanine FQ / nociceptine
Source : Edgar181

Orphanine FQ / nociceptine : Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asp-Glu

Enfin, parmi tous les autres peptides opioïdes connus, mentionnons la nocistatine qui dérive elle aussi du précurseur prepronociceptine et serait impliquée dans la transmission de la douleur, la mémoire et l'apprentissage.


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