Dépression et maniaco-dépression Les troubles anxieux La démence de type Alzheimer

			Les effets du vieillissement normal sur nos capacités cognitivesnée
			Les premiers cas du Dr. Alois Alzheimer

« Les » Alzheimers

Dans le paradigme actuel, l’association d’une démence à la présence, dans le cortex cérébral, de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires est ce qui caractérise la « maladie d’Alzheimer ». Mais l’existence de nombreux cas de dissociation constituent autant de résultats anormaux qui ébranlent ce paradigme de la science normale actuelle. Déjà en 1911, Alois Alzheimer lui-même décrivait le cas de Johann F. dont le cerveau présentait des plaques amyloïdes, mais pas de dégénérescence neurofibrillaire. On parle maintenant d’Alzheimer de type « plaque-only », en anglais, pour décrire ce phénomène.   On reconnaît par ailleurs que ni le nombre ni l’étendue des plaques amyloïdes dans le cortex ne montrent de corrélations claires avec les déficits cognitifs observés avant le décès du patient. Et à l’inverse, il existe des cas de patients répondant aux critères cliniques de l’Alzheimer, mais qui ne présentent que des dégénérescences neurofibrillaires, sans plaques amyloïdes. Sans parler du fait qu’il est relativement fréquent d’observer des plaques amyloïdes et des dégénérescences neurofibrillaires chez des sujets âgés sans déficit cognitif. Que représentent alors ces cas ? Des affections différentes de l’Alzheimer ? Des formes atypiques de la « maladie d’Alzheimer » ? Ou simplement une géographie particulière de l’effet du vieillissement naturel sur certains cerveaux ? Le débat et les recherches se poursuivent…

Au cours du vieillissement normal, environ la moitié des gens qui atteignent la cinquantaine vont se plaindre de pertes de mémoire. Celles-ci relèvent de mécanismes variés et témoignent le plus souvent d’une moins bonne attention, ce qui affecte négativement le stockage ou le rappel de l’information. Moins fréquemment cependant, ces déficits mnésiques isolés peuvent s’accentuer et évoluer vers une démence de type Alzheimer. Le concept de déficit cognitif léger (« Mild Cognitive Impairment », ou MCI, en anglais) a été proposé par Ronald Peterson pour définir un état cognitif plus déficitaire que celui attendu pour l’âge et le niveau socioculturel d’un sujet donné, mais pas suffisamment sévère pour être considéré comme un état démentiel. Le déficit cognitif léger repose donc sur l’idée d’un continuum entre le vieillissement cognitif normal et la démence. Mais il ne présuppose pas de mécanisme sous-jacent particulier, de sorte que cette dégradation cognitive « intermédiaire » peut donc avoir des causes multiples. On sait que les patients qui ont un déficit cognitif léger ont un risque évalué entre 10 et 15 % par an de développer ultérieurement une démence, alors qu’il n’est que de 1 à 2 % chez des sujets normaux du même âge. Et au terme de 6 ans de suivi, 80 % des patients initialement MCI ont développé une démence. Mais ce concept ne nous permet pas de savoir si le déficit cognitif léger correspond à un groupe à risque de démence ou bien simplement aux premiers symptômes d’une démence de type Alzheimer identifiée précocement. Le statut du déficit cognitif léger comme entité propre demeure donc controversé et pose des questions éthiques bien concrètes, notamment sur le bien-fondé ou non de la médication à ce stade.

LES DÉTÉRIORATIONS COGNITIVES ASSOCIÉES À L'ALZHEIMER

Ce n’est que plusieurs décennies après sa description par le Dr. Alois Alzheimer en 1906 que la démence de type Alzheimer s’est vue attribuer le statut de maladie. Cette reconnaissance se fit à mesure que l’on découvrait le lien entre la détérioration des capacités cognitives et la nature des lésions cérébrales.

Les études neurochimiques des maladies dégénératives à la fin des années 1960 et durant les années 1970 ont ainsi révélé un taux particulièrement bas de certains neurotransmetteurs chez des patients souffrant de diverses affections. Par exemple un bas taux de dopamine dans le cas de la maladie de Parkinson ou d’acétylcholine pour l’Alzheimer. S’ensuivit le développement de traitements pharmacologiques visant à favoriser ces neurotransmetteurs, soit en donnant des substances précurseures (la L-Dopa pour la maladie de Parkinson) ou des inhibiteurs des enzymes qui les dégradent (comme des inhibiteurs à la cholinestérase pour l’Alzheimer).

S’il y avait médicaments disponibles, c’est donc qu’il y avait une maladie. C’est ainsi que l’expression « maladie d’Alzheimer » se répandit dans l’opinion publique pour parler de ce qui fut longtemps perçu comme faisant partie du processus de vieillissement normal (voir la capsule outil intermédiaire à gauche).

Cela dit, les progrès de la recherche ont aussi permis de mieux comprendre les effets de l'âge sur le fonctionnement du cerveau. On comprend mieux les mécanismes responsables de la baisse des capacités mnésiques, attentionnelles ou langagières de la personne qui vieillit, tels que l'inflammation, les radicaux libres, les changements hormonaux, etc. Et l’on sait maintenant que certains facteurs comme les maladies cardiovasculaires, les traumatismes crâniens, un mauvais mode de vie ou des facteurs génétiques et psychologiques peuvent accélérer ces mécanismes du vieillissement cérébral. 

On se retrouve donc dans une situation où l’on admet que le vieillissement cérébral normal présente des caractéristiques différentes de celles du vieillissement pathologique, mais qu’il existe également de nombreuses similitudes entre les deux. Ainsi, une personne âgée sans aucune maladie déclarée aura tout de même une perte de neurones, mais elle sera minime et accompagnée de phénomènes de compensation. Chez les personnes diagnostiquées Alzheimer ou Parkinson, cette perte est en revanche massive, irréversible et spécifique à certaines régions cérébrales.  

Plusieurs autres points restent aussi à éclaircir, comme la relation entre la présence de plaques amyloïdes et le vieillissement normal (voir l’encadré à gauche), et les liens entre les lésions qu’elles produisent et les symptômes cliniques observés.

Le débat reste donc ouvert quant à savoir si ce que l’on appelle la maladie d'Alzheimer ne serait pas simplement une forme accélérée de vieillissement normal. Autrement dit, si le nombre de lésions anatomiques anormalement élevées que l’on observe dans le cerveau des gens souffrant d’Alzheimer correspondent à une pathologie avec des mécanismes qui lui sont propres, ou s’il s’agit d’une forme d’emballement de mécanismes déjà à l’œuvre dans le vieillissement normal.

Dans un cas comme dans l’autre, certains pensent que nous devrions de toute façon laisser tomber l’appellation de « maladie d’Alzheimer ». C’est le cas du Dr. Peter Whitehouse, pour qui le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » en est un d’exclusion, dans les deux sens possibles du terme.

D’abord parce que c’est un diagnostic qui est obtenu par défaut, après avoir exclu toutes les autres causes possibles pour les déficits observés. Et ensuite parce que c’est un diagnostic qui peut avoir un effet d’exclusion sociale chez plusieurs personnes. Se savoir atteint d’une maladie dégénérative incurable peut produire un effet de stigmatisation susceptible de les décourager de maintenir des interactions sociales qui pourraient s’avérer bénéfiques.

Peter Whitehouse est un neurologue qui a contribué à l'avènement des premiers médicaments destinés au traitement symptomatique de l’Alzheimer en travaillant durant plus de 30 ans de concert avec l'industrie pharmaceutique. Sans nier l'existence de troubles cognitifs parfois très grave chez la personne âgée, il estime, comme de plus en plus de ses collègues, que ce que l’on appelle « la maladie d'Alzheimer » n'est pas une entité spécifique. Pour lui, il y a trop d’hétérogénéité dans les démences pour qu’on puisse les comprendre avec le modèle actuel d’une « maladie » qu’il considère trop contraignant tant pour les patients que pour la science et la société.

Pour la même raison, il s’oppose à l’utilisation du concept de « déficit cognitif léger » (« Mild cognitive impairment », en anglais, voir l’encadré à gauche) qui serait un trouble particulier dont les symptômes se situeraient quelque part entre l’état normal et les déficits associés aux autres démences.

Pour Whitehouse justement, les frontières entre l’Alzheimer et les autres démences ne sont pas bien définies, de sorte que l’Alzheimer n’est pas aussi clairement séparée du vieillissement normal que le modèle biomédical le prétend. D’où l’idée qu’il défend d’un continuum entre différentes expressions du vieillissement, certaines étant plus problématiques que d’autres. Il rappelle que nous évoluons constamment tout au long de notre vie et que les dernières étapes du vieillissement cérébral n’échappent pas à ce continuum.

On peut voir alors les différences entre les personnes âgées comme le résultat des nombreux facteurs qui les ont influencés durant leur vie. Des facteurs biologiques comme les problèmes cardiovasculaires, l’insomnie, le diabète, l’alcoolisme ou les traumatismes crâniens. Mais aussi des facteurs psychologiques (stress, anxiété, dépression...) et des facteurs environnementaux, sociaux et culturels (isolement, précarité financière, nutrition, niveau d'éducation...). Cette multitude de facteurs s’entremêle pour rendre illusoire toute coupure nette entre le «normal» et le pathologique.

C’est d’ailleurs exactement ce qui se passe avec le vieillissement d’autres parties du corps que le cerveau. L’état de nos articulations, par exemple, va dépendre de divers facteurs génétiques et environnementaux liés à notre mode de vie. Certains vont s’en tirer avec des problèmes bénins tandis que d’autres vont devoir se résoudre à des pertes, parfois importantes, d’agilité physique. Et dans ce dernier cas, on ne peut pas toujours mettre le doigt sur une seule pathologie qui serait responsable de cette perte de mobilité.

Parmi les études nous permettant de mesurer les limites de nos connaissances face à ces processus multifactoriels figure la fameuse « étude des nonnes » (« Nun Study », en anglais, voir l’encadré ci-bas). Cette étude a en effet montré que des religieuses au cerveau très atrophié et marqué par de nombreuses « plaques séniles » pouvaient avoir vécu sans les déficits associés à l’Alzheimer. Et l’inverse était également vrai : d’autres religieuses au cerveau presque intact en avaient eu tous les symptômes.

D’où l’urgence, selon Whitehouse, de reconsidérer ce que nous appelons « la maladie d’Alzheimer » afin que de nombreux adultes encore fonctionnels qui reçoivent ce diagnostic ne se considèrent pas automatiquement dans le couloir de la mort mentale. Verdict qui peut d’ailleurs à lui seul entraîner un déclin des capacités cognitives de l'individu (voir l’encadré tout en bas).

Selon lui, une autre histoire du vieillissement cérébral est possible, qui met l’accent sur la prévention tout au long de la vie et le soutien psychosocial. Car on sait maintenant que, comme pour de nombreuses autres affections, une activité physique régulière, une alimentation équilibrée et une bonne gestion du stress permettent de différer l’apparition des symptômes et d’en ralentir la progression.

Des médicaments existent et peuvent avoir des effets bénéfiques (mais aussi secondaire), mais la pharmacologie ne doit pas être la seule option proposée à la personne âgée en perte cognitive qui vient consulter un médecin, estiment de plus en plus de médecins (voir le deuxième encadré ci-bas). Il faut considérer l’ensemble des démarches psychologiques et sociales qui peuvent lui permettre de réduire le plus possible les manifestations problématiques de son vieillissement cérébral.

L’« étude des nonnes » (« Nun Study », en anglais) est une étude sur le vieillissement et la démence qui a débuté vers le milieu des années 1980 et qui a impliqué 678 religieuses catholiques romaines vivant aux États-Unis. Celles-ci avaient accepté de subir toute une batterie de tests cognitifs, de rendre accessibles aux chercheurs leurs écrits autobiographiques, et finalement de donner leur cerveau à leur décès pour une analyse post-mortem. La grande valeur de cette étude épidémiologique est qu’elle a pu suivre sur une longue période une population très homogène en terme d’alimentation, d’éducation, de revenu, d’accès aux soins de santé, etc., minimisant ainsi l’influence de facteurs extérieurs souvent incontrôlables dans d’autres études. Parmi les résultats les plus intéressants de l’étude, citons le fait que près de 80 % des soeurs dont l’autobiographie écrite au début de la vingtaine était qualifiée de déficiente en “densité linguistique” ont développé l’Alzheimer en vieillissant, alors que seulement 10% de celles dont l’écriture était riche sur le plan linguistique l’ont développé. D’où la conclusion des auteurs que des caractéristiques personnelles du début, du milieu et de la fin de la vie d’un individu peuvent avoir une forte corrélation avec le risque de développer les déficits cognitifs associés à l’Alzheimer. L’autre grande question soulevée par l’étude concerne la relation qu’entretiennent les principaux marqueurs biologiques reconnus de l’Alzheimer (les plaques amyloïdes et la dégénérescence neurofibrillaire) avec les symptômes qui lui sont attribués. Cette relation s’est en effet avérée moins simple et directe qu’on l’avait imaginée. Dans plusieurs cas, des cerveaux disséqués post-mortem montraient des lésions extrêmement avancées alors que la sœur avait d’excellents scores cognitifs avant son décès. Et à l’opposé, certains cerveaux ne montrant que des dommages légers étaient ceux de religieuses qui démontraient un déclin cognitif avancé.

Face aux recherches de plus en plus nombreuses qui attestent de l’extrême complexité du vieillissement cérébral et face à l’hétérogénéité des cas particuliers qu’on essaie d’étiqueter avec les différentes catégories de «démence», plusieurs auteurs en viennent à souhaiter un changement de paradigme. Il ne s’agit pas pour eux de prôner l'abandon des recherches neurobiologiques et pharmacologiques. Mais plutôt d’inscrire la recherche et la clinique dans une vision plurifactorielle du vieillissement cérébral qui l’inscrit dans un continuum avec les autres moments de la vie. Et ce changement de paradigme pourrait, selon certains, rendre plus efficace les divers types d’intervention, y compris biologiques. C’est le cas du neurologue réputé Vladimir Hachinski, de l'Université de Western Ontario, au Canada, qui écrit dans le numéro de novembre 2008 du Journal of the American Medical Association : «Le concept de démence est dépassé. Il combine des erreurs de classification catégorielle avec des imprécisions étiologiques.» Dans le même esprit, les neurologues Miia Kivipelto, de l'Institut Karolinska en Suède, et Alina Solomon, de l'Université de Kuopio en Finlande, plaident, dans le numéro de juillet 2009 de la revue Neurology pour : «un changement dans la manière de concevoir la démence, qui passerait d'une approche catégorielle extrême de la démence à l'idée d'un continuum de fonctionnement cognitif et d'une approche en termes de lésions cérébrales avec leurs conséquences fonctionnelles à une conception mettant l'accent sur les facteurs de risque du vieillissement cérébral problématique.» Quelques mois après, Hachinski joignait sa voix à celles de Peter Whitehouse et Majid Fotuhi pour présenter, dans le numéro de décembre 2009 de la revue Nature Neurology, un modèle du vieillissement cérébral et cognitif prenant en compte la complexité des facteurs en jeu.

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Même si la relation entre l’Alzheimer et le taux de cholestérol sanguin est loin d’être simple (entre autres parce qu’on connaît moins la dynamique du cholestérol cérébral qui diffère du cholestérol sanguin), l’hypercholestérolémie est considérée comme un facteur de risque de l’Alzheimer. Des études de cas ont suscité beaucoup d’espoir en rapportant que des patients ayant utilisés des médicaments de la famille des statines pour réduire leur taux de cholestérol sanguin vers le milieu de leur vie étaient moins sujets à l’Alzheimer en vieillissant. Les études longitudinales n’ont cependant pas confirmé le phénomène de manière convaincante et le rôle neuroprotecteur des statines pour l’Alzheimer demeure controversé. De plus, si cet effet existe, il ne ralentirait sa progression que dans sa phase latente, avant l’apparition des premiers symptômes. Une fois ceux-ci apparus, il serait trop tard pour ce type d’intervention.

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FACTEURS DE RISQUE ET PRÉVENTION

Un grand nombre de facteurs peut influencer le développement d’une démence de type Alzheimer et les processus dégénératifs qui lui sont associés. Hormis la forme rare dite « familiale » de l’Alzheimer dont l’apparition est entièrement déterminée par l’hérédité, c’est le jeu des facteurs de risque favorables et défavorables qui va déclencher ou non le développement de la forme sporadique de l’Alzheimer.

L'Alzheimer peut donc être considérée, avec d’autres atteintes chroniques, comme une maladie "statistique", résultat du différentiel entre les facteurs neuroprotecteurs et neurotoxiques. Certains facteurs pèsent bien entendu plus lourd que d’autres dans la balance. L’âge, le sexe et la présence de l'allèle e4 de l'apoprotéine E auront une influence plus déterminante, par exemple, que l’alimentation ou le niveau d’éducation.

Or si ces trois premiers facteurs de risque les plus importants échappent à notre contrôle (notre constitution génétique comme notre vieillissement sont entièrement déterminés), est-il envisageable de réduire les autres par notre comportement, par des habitudes de vie plus saines, par exemple ? En d’autres termes, pour les facteurs de risque environnementaux, l’adoption de comportements neuroprotecteurs favorisant la réserve et la plasticité neuronale peut-il retarder le déclenchement de l’Alzheimer ou en ralentir la progression ?

Au fil des ans, de plus en plus d’études ont été publiées sur les aliments, suppléments alimentaires, médicaments ou simples activités susceptibles de diminuer certains facteurs de risque environnementaux de l’Alzheimer. Pour plusieurs de ces facteurs, identifiés par des études de cas-témoins et des études de cohortes, des résultats préliminaires ont suscité beaucoup d’espoir parce qu’ils semblaient effectivement montrer un effet neuroprotecteur.

Or en avril 2010, un comité d’experts mandatés par le « National Institutes of Health » (NIH), aux États-Unis, a publié une méta-analyse portant sur un grand nombre de ces facteurs potentiellement neuroprotecteur. Leur conclusion ? Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander quelques mesures préventives que ce soit en ce qui concerne l’Alzheimer.

Pour le comité, les études préliminaires encourageantes allaient peut-être dans le bon sens, mais elles n’ont pas été conduites selon des critères suffisamment rigoureux pour que leurs conclusions puissent servir de base à des recommandations de santé publique.

Ces conclusions souffraient par exemple, selon le comité, du fait que la définition même de l’Alzheimer était inconsistante d’une étude à l’autre. Il devient alors difficile de recommander des comportements spécifiques susceptibles de ralentir des troubles non pas spécifiques mais diversement définis.

Le comité soulignait dans la foulée les limites de nos connaissances sur le vieillissement en général (voir capsule outil intermédiraire à gauche) et sur les causes de l’Alzheimer en particulier. Et il recommandait entre autres à la communauté scientifique d’uniformiser les critères d’évaluation des déficits cognitifs et de leur progression dans le temps.

Une autre difficulté classique de ce genre d’étude consiste à distinguer les causalités des simples corrélations. C’est un peu le fameux dilemme « l’œuf ou la poule » : est-ce que certaines personnes demeurent mentalement alertes parce qu’elles font beaucoup d’activités physiques et sociales, ou bien si elles font toutes ces activités parce qu’elles sont mentalement alertes pour leur âge ? Plusieurs études montrent ainsi que des facteurs sont reliés, mais pas nécessairement que l’un est la cause de l’autre.

Sans parler du fait que deux facteurs peuvent déjà être reliés entre eux, comme le fait que ceux qui ont un niveau d’éducation élevé ont aussi généralement des activités cognitives plus stimulantes. Si ces deux facteurs semblent être protecteurs pour l’Alzheimer, il devient très difficile de dire lequel des deux est causalement relié à cet effet protecteur. Et bien sûr, il se pourrait que ce soit les deux, ou encore ni l’un ni l’autre si c’est un troisième facteur encore non observé qui est derrière les deux autres.

Malgré l’importance de la méta-analyse du comité du NIH, il ne faudrait pas non plus lui faire dire ce qu’elle ne dit pas. Elle ne dit pas, par exemple, « qu’il n’y a rien qui peut amoindrir les symptômes de l’Alzheimer ». Ou encore, « qu’il n’y a rien que l’on puisse faire aujourd’hui pour améliorer nos fonctions cognitives, qu’on soit atteint d’Alzheimer ou pas ». Elle dit seulement que des études plus rigoureuses sont nécessaires avant de se prononcer de façon catégorique sur notre capacité à influencer la progression de l’Alzheimer par la modification de certaines habitudes de vie.

Et qui plus est, plusieurs de ces habitudes de vie sont de toute façon déjà considérées comme excellentes pour la santé à plusieurs autres niveaux.

On pense d’abord ici à une diète équilibrée, faible en gras saturés et riche en fruits, légumes, noix, céréales, poisson, huile d’olive ainsi qu’une consommation légère à modérée de vin rouge, bref à un « régime méditerranéen », qui est reconnu depuis longtemps pour ses bienfaits sur la santé. Ceux-ci lui viendraient de son fort contenu en substances antioxydantes qui contrent l’effet toxique des radicaux libres ainsi que de ses effets cardiovasculaires bénéfiques. Les acides gras oméga-3, une composantes du régime méditerranéen que l’on retrouve entre autres dans le poisson, constituent d’ailleurs, selon l’étude du comité du NIH, l’un des facteurs les plus fréquemment associés avec une réduction du déclin cognitif.

La pyramide du régime méditerranéen (Source : http://www.regime-mediterraneen.fr/le-regime-mediterraneen-en-quelques-mots/ )

Il y a ensuite l’activité physique, non seulement bénéfique pour le système cardiovasculaire, mais aussi pour les fonctions cognitives selon de multiples données encore toutefois considérées comme préliminaires par le comité. Il n’empêche qu’on voit mal comment la marche, le vélo ou la natation pourrait ne pas faire du bien aux personnes atteintes d’Alzheimer qui peuvent les pratiquer. Au pire, si l’on démontrait que l’activité physique n’a pas d’effet favorable sur l’évolution de l’Alzheimer, on ne cesserait pas de la recommander pour autant, considérant ses bienfaits pour le reste de l’organisme.  

Même chose pour les activités sociales et l’implication dans la communauté, qui brisent de toute façon la solitude et l’isolement douloureux en fin de vie. Si l’on établissait un jour formellement qu’elles ne préservent pas les facultés cognitives, le bien-être psychologique qu’elles génèrent n’en serait pas moindre pour autant. On a en tout cas un indice par la négative d’au moins un lien social favorable au maintien des capacités cognitives : le comité du NIH souligne une association plutôt robuste entre la perte d’un conjoint et un déclin accru des facultés cognitives.

Il est également établi que la pratique régulière d’activités intellectuelles stimulantes tout au cours de sa vie favorise le maintien et la croissance synaptique entre les neurones. Mais est-ce que garder un esprit actif en jouant aux cartes, aux échecs, en faisant des mots croisés, en faisant de la musique, de la lecture ou de l’écriture retarde l’apparition des troubles cognitifs ? Le comité du NIH pointe vers des indices limités allant en ce sens, même si ceux-ci manquent de constance. Et puis il y a l’étude des nonnes, fameuse pour sa durée et pour les centaines de religieuses âgées y ayant participé. L’étude montre entre autres que les religieuses qui, au début de la vingtaine, avaient des capacités langagières bien développées étaient moins sujettes à développer l’Alzheimer une fois âgée.

Mentionnons enfin que des études menées auprès de jumeaux identiques (qui partagent donc les mêmes gènes) ont montré qu'environ 60 % du risque global de développer la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer est associé au mode de vie, et environ 40% seulement à l'hérédité. Il ne semble donc jamais trop tôt, ni trop tard, pour adopter des habitudes de vie saine favorisant le maintien de la plasticité neuronale et une « réserve neuronale » capable de contrer l’Alzheimer.