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Lien : Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer’s disease
Chercheur
Chercheur : 2010 Awardee : Rudy J. Castellani, M.D.
Expérience
Expérience : Abeta40, either soluble or aggregated, is a remarkably potent antioxidant in cell-free oxidative systemsExpérience : The Alzheimer's disease-associated amyloid beta-protein is an antimicrobial peptideExpérience : Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease


Une percée significative allant à contre-courant des idées reçues, bien que se situant dans le cadre de l’hypothèse amyloïde, a été publiée en 2006 par l’équipe de Serge Rivest.

Elle part de l’observation que les cellules de défense du cerveau, les microglies, s’accumulent autour des plaques amyloïdes, mais semblent incapables de les éliminer. D’où l’idée généralement admise d’une inflammation subséquente qui finirait par tuer les neurones. La prescription d'anti-inflammatoires aux personnes souffrant d'Alzheimer découle d’ailleurs de cette interprétation du phénomène.

Or, pour l’équipe de Serge Rivest, les microglies ne font pas partie du problème, mais bien de la solution. Car si les microglies du cerveau peinent à contenir les plaques amyloïdes, celles provenant des cellules souches de la moelle osseuse parviennent à les détruire avec une efficacité bien supérieure. La raison pour laquelle l’Alzheimer se développe malgré tout n’est pas claire. D’une part, il semble qu’au début de la formation des plaques, le processus par lequel les cellules souches migrent par la circulation sanguine jusqu’au cerveau pour s’y transformer en microglie n’est pas activé. Et plus tard, lorsque les plaques sont abondantes, le processus est actif mais ne suffit plus à les contenir.

La nouvelle approche consiste donc à cesser les anti-inflammatoires qui ne peuvent qu’entraver ce moyen naturel de défense, et à développer des façons de stimuler davantage le travail des microglies issues de la moelle osseuse. C’est possible de le faire par manipulation génétique, en prélevant des cellules souches chez la souris (et un jour chez l’humain) et en réinjectant ses propres cellules ainsi améliorées à l’animal, qui ne souffre de cette manière d’aucun phénomène de rejet. Différents fronts sont à l’étude pour rendre ces microglies plus efficaces, par exemple en augmentant leur affinité pour les plaques ou en rendant ces mêmes plaques mieux assimilables grâce à des enzymes digestives.

Lien : Alzheimer: Découverte importante par une équipe québécoiseLien : Alzheimer : découverte d'un mécanisme naturel de défense pour contrer la dégénérescence des cellules nerveusesChercheur : Le Dr Serge Rivest révolutionne le traitement contre l’AlzheimerLien : Chronic IL-1 beta-induced Neuroinflammation: Is it Really that Bad?
LES PLAQUES AMYLOÏDES ET LA DÉGÉNÉRESCENCE NEUROFIBRILLAIRE

La recherche sur l’Alzheimer a été largement dominée par ce qu’on a appelé l’hypothèse amyloïde ou, par la suite, l’hypothèse synaptique bêta-amyloïde. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde, sous forme de plaque amyloïde ou d’oligomères, est, dans cette hypothèse, considérée comme le mécanisme principal à l’origine de l’Alzheimer. Par conséquent, la majorité des médicaments et des vaccins expérimentaux visent les plaques amyloïdes.  

Dans le milieu, on appelle « BAPtistes » (pour « Beta-Amyloid Pep­tide », en anglais) les chercheurs dont les travaux s’appuient sur cette hypothèse. L’opposition principale aux BAPtistes vient des « TAUistes », c’est-à-dire ceux qui pensent plutôt que l’Alzheimer se développe suite à l’apparition des dégénérescences neurofibrillaires.


À gauche, les filaments de la substance amyloïde; à droite, les PHF avec leurs éléments constitutifs,
les protéines tau.

Mais les détracteurs de l’hypothèse amyloïde ne sont pas que des « TAUistes ». De plus en plus d’autres voix alternatives se font entendre. Pour justifier leurs explorations hors des sentiers battus, leurs promoteurs rappellent qu’en un quart de siècle, peu de progrès tangibles et beaucoup d’échecs ont jalonné les recherches s’inspirant de l’hypothèse amyloïde. En voici un bref aperçu.

Il y a d’abord le peu de corrélations observées entre le degré des déficits cognitifs d’un patient Alzheimer et la quantité de plaques amyloïdes dans son cerveau. Une anomalie majeure au paradigme dominant connu depuis au moins le début des années 1990.

Il y a aussi la présence de plaques amyloïdes chez les sujets normaux, que les défenseurs de l’hypothèse amyloïde ont bien du mal à expliquer. En fait, il peut arriver que des cerveaux dits normaux aient plus de plaques amyloïdes que le cerveau de patients sévèrement touché par l’Alzheimer, d’où l’idée défendue par Whitehouse et d’autres que les critères de diagnostic de la « maladie d’Alzheimer » sont trop flous et qu’il ne s’agit peut-être que des cas particuliers du vieillissement normal.

Les relations qu’entretiennent la protéine bêta-amyloïde et la protéine tau sont aussi pour le moins complexes. On dit que les déments de type Alzheimer ont simultanément une pathologie corticale bêta-amyloïde et tau et qu’il y a une synergie entre les deux. Il ne s’agirait donc pas de choisir entre le camp des BAPtistes et celui des TAUistes puisqu’on serait en présence d’une synergie entre les deux. Et, de fait, certaines données vont en ce sens. Par exemple, une souris transgénique surexprimant à la fois la bêta-amyloïde et la protéine tau produit davantage de dégénérescences neurofibrillaires qu’une souris transgénique ayant seulement la mutation à la protéine tau. Mais le tableau demeure nébuleux.

Les individus normaux peuvent par exemple avoir des dépôts de bêta-amyloïde modérés avec en même temps une dégénérescence neurofibrillaire assez avancée, jusque dans la région temporale, au stade 6 ou 7 de la pathologie tau. Et ici encore, on a des cas de patients avec une pathologie tau qui peut aller jusqu’au stade 6, sans avoir de dépôts bêta-amyloïdes.

En outre, les gens âgés de plus de 75 ans ont systématiquement une pathologie tau située dans la région trans-entorhinale et entorhinale. Toutefois, celle-ci reste souvent modeste et l’on trouve des nonagénaires ayant une pathologie tau très discrète. Cela démontre une fois de plus que son développement n’est pas lié à l’âge d’une manière linéaire et systématique, bien que celui-ci soit un facteur de risque important.

Plusieurs chercheurs pensent par ailleurs que les accumulations de protéines ne sont en général que les manifestations finales de maladies dont les causes sont en amont, et que les plaques amyloïdes ou les dégénérescences neurofibrillaires ne font pas exception à cette règle.

Certains questionnent même directement le caractère nocif des plaques et des dégénérescences neurofibrillaires, arguant que cela pourrait être au contraire une réponse défensive du cerveau à des processus délétères en amont, comme le stress oxydatif, l’inflammation ou des dysfonctions dans le cycle cellulaire.  

Ainsi, contrairement à l’absence de fonction physiologique particulière de la protéine bêta-amyloïde selon l’hypothèse dominante, plusieurs études rapportent que la bêta-amyloïde se lie spécifiquement à des récepteurs ou peut induire des réactions inflammatoires. Un rôle protecteur antimicrobien a par exemple été démontré in vivo pour cette protéine.

Toutefois, bien que la bêta-amyloïde puisse participer à une réponse immunitaire normale et utile à court terme, on ne peut exclure la possibilité que son activation prolongée pourrait tout de même avoir des conséquences pathologiques.


Crédit : Delphine Bailly, http://www.neur-one.fr

Si c’est le cas, cela nous ramène à la toxicité postulée de la bêta-amyloïde dans l’hypothèse du même nom, et donc à l’idée de favoriser des stratégies d’élimination de celles-ci. Tout le contraire, finalement, de ceux qui croient que la réponse inflammatoire est bénéfique et qu’au lieu d’essayer de l’amoindrir avec des médicaments, il faudrait plutôt chercher à potentialiser le travail des cellules microgliales (voir l’encadré à gauche).

Et qu’en est-il aussi des propriétés anti-oxydantes protectrices qui ont été démontrées pour la bêta-amyloïde à 40 acides aminés? Une donnée qui, comme bien d’autres, va à l’encontre des dommages oxydatifs de l’Alzheimer attribué à la bêta-amyloïde dans l’hypothèse amyloïde (voir l'encadré ci-bas).

Toutes ces données « anormales », au sens kuhnien du terme, viennent en tout cas fragiliser l’hypothèse amyloïde qui avait pris, selon certains, des allures de dogme. Le dogmatisme étant généralement une mauvaise idée, particulièrement en science, nombre de chercheurs voient plutôt d’un bon œil le foisonnement naissant d’hypothèses alternatives pour mieux comprendre et traiter ce qu’on appelle l’Alzheimer. Ils espèrent, du reste, que les organismes subventionnaires et les journaux scientifiques vont en favoriser l’émergence, ce qui est loin d’avoir toujours été le cas.

Au-delà de son intérêt sociologique, voilà donc un enjeu de société important considérant les ressources investies dans le développement de traitements basés sur l’hypothèse amyloïde, et l’espoir qu’ils suscitent chez les personnes atteintes et leur famille.

 

Le stress oxydatif est l’un des mécanismes nocifs attribués aux plaques selon l’hypothèse amyloïde, bien que des résultats contradictoires aient ensuite été rapportés. Les plaques libéreraient des molécules de peroxyde H2O2 qui se scindent rapidement en deux molécules OH.

Celles-ci sont appelées radicaux libres car ils cherchent à coupler leur électron libre en arrachant un atome d'hydrogène à la membrane du neurone. Cette membrane est en effet composée de molécules carbonées comprenant de nombreux atomes d'hydrogène. La membrane ainsi "trouée" va ensuite laisser pénétrer d'autres radicaux libres qui vont s'attaquer cette fois-ci à l'ADN du neurone, perturbant les fonctions cellulaires associées à cette information génétique.

Radicaux libres et vieillissement : plus compliqué qu’on pensait

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