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Liens
AideLien : The synaptic AB hypothesis of Alzheimer diseaseLien : Beta amyloidLien : Evidence Points to Amyloid Beta as the Key to Alzheimer Disease
Lien : Detailed 3D image of Alzheimer's pathologyLien : Soluble oligomers of the amyloid beta-protein impair synaptic plasticity and behaviorLien : After Alzheimer's amyloid hypothesis, introduction. An unabridged original edition of the manuscript, published in Journal of Alzheimer's diseaseLien : Alzheimer's recapitulates brain development
Lien : Amyloid-B and tau in Alzheimer’s disease     Lien : PCDH11X variation is not associated with late-onset Alzheimer disease susceptibility
Chercheur
Chercheur : Laboratory for Alzheimer's Disease Research : Peter Davies, PhD 
Expérience
Expérience : Synaptic transmission block by presynaptic injection of oligomeric amyloid betaExpérience : Natural Oligomers of the Alzheimer Amyloid-_ Protein Induce Reversible Synapse Loss by Modulating an NMDAType Glutamate Receptor-Dependent Signaling PathwayExpérience : Abeta oligomer-induced aberrations in synapse composition, shape, and density provide a molecular basis for loss of connectivity in Alzheimer's diseaseExpérience : Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers
Capsules originales
Outil : Perspectives de traitementsPerspectives de traitements
Outil : L’apoptose, ou la mort cellulaire programmée L’apoptose, ou la mort cellulaire programmée

Le peptide bêta-amyloïde, une fois libéré de son précurseur APP par les sécrétases, devient soluble. On utilise alors le terme de monomère pour signifier qu’il est formé d’un seul peptide. Ou encore l’expression « ligands diffusibles dérivés de la bêta-amyloïde » ou ADDL (pour « Amyloid-Derived Diffusible Ligands », en anglais).

Ce monomère de bêta-amyloïde possède toutefois un fort potentiel d’agrégation par ses feuillets bêta. Il peut donc ensuite s’associer à un autre monomère pour former un dimère, ou à quelques autres pour former un oligomère de bêta-amyloïde. Plus loin dans la chaîne d’agrégation, on retrouve les protofibrilles (3 à 6 nanomètres (nm) de diamètre et moins de 100 nm de long) et finalement les fibrilles (10 nm de diamètre et plus de 100 nm de long) qui vont former le cœur des plaques amyloïdes.

Lien : Amyloid aggregation mechanisms

On sait que le diabète est un facteur de risque de l’Alzheimer. On sait aussi que les personnes souffrant d’Alzheimer produisent moins d'insuline dans leur cerveau et que leurs neurones y sont moins sensibles.

Or l’application d’insuline sur des des neurones de l’hippocampe semble montrer que celle-ci a un effet neuroprotecteur contre les oligomères de bêta-amyloïdes qui leur sont dommageables, notamment en empêchant ceux-ci de se fixer aux neurones. Et cette protection peut être augmentée par le rosiglitazone, un médicament contre le diabète de type 2.

Cette observation ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques qui consisteraient, par exemple, à rendre nos neurones plus sensibles à l’insuline naturellement produite dans le cerveau.

Lien : Insulin may help treat Alzheimer’s
LA PROTÉINE BETA-AMYLOÏDE
LA PROTÉINE TAU

De nombreuses observations associent l’agrégation en plaques de fibrilles de bêta-amyloïde aux déficits cognitifs de l’Alzheimer. Cependant, le déploiement spatio-temporel de ces plaques amyloïdes dans le cerveau vieillissant est plutôt mal corrélé avec l’apparition progressive des pertes de mémoire et autres symptômes de l’Alzheimer. Sans parler des individus cognitivement normaux qui développent des plaques amyloïdes sans aucune trace de dommages neuronaux associés à ces plaques.

Voilà pourquoi la recherche sur les mécanismes moléculaires de l’Alzheimer tend à délaisser les dépôts extracellulaires insolubles des plaques amyloïdes pour s’intéresser à la forme oligomérique soluble de la bêta-amyloïde. Et en particulier au rôle pathologique que cette forme non fibrillaire de la bêta-amyloïde pourrait jouer au niveau synaptique lorsqu’elle est produite en trop grandes quantités (car elle aurait aussi un rôle physiologique encore mal connu à des concentrations moindres).

Ce modèle explicatif de l’Alzheimer où l’on considère comme centrale la toxicité synaptique des oligomères bêta-amyloïdes plutôt que celle des fibrilles agglutinées dans les plaques a reçu le nom d’hypothèse synaptique bêta-amyloïde.

Celle-ci s’appuie sur au moins deux phénomènes bien avérés : la forte corrélation entre le degré de sévérité clinique de l’Alzheimer et la perte de synapses; et le taux de bêta-amyloïde soluble qui s’élève dans le cortex avec la progression des signes pathologiques chez les modèles animaux.

Avec ces modèles animaux de l’Alzheimer, on a pu d’ailleurs faire plusieurs observations indiquant que les synapses pourraient être affectées négativement par cette hausse des oligomères de bêta-amyloïde. Des concentrations physiologiques de dimères et de trimères de bêta-amyloïde (mais pas de monomères) induisent par exemple une perte progressive de synapses dans l’hippocampe.

D’autres études, chez la souris, ont montré que des pertes synaptiques réduisant l’efficacité de la PLT peuvent être observées avant même l’apparition de plaques amyloïdes. Des oligomères de bêta-amyloïde de faible poids moléculaire et de nature non fibrillaire peuvent aussi bloquer la potentialisation à long terme (ou PLT), l’un des mécanismes moléculaires à la base de l’apprentissage et de la mémoire. Ces oligomères sont également nécessaires et suffisants pour perturber de façon transitoire des comportements appris.

En 2005, Eric Snyder et son équipe franchissaient un pas de plus en montrant que les oligomères de bêta-amyloïde favorisent l’internalisation, par endocytose, des récepteurs NMDA, réduisant ainsi leur disponibilité au niveau de la synapse. Le mécanisme proposé débute par la fixation de la bêta-amyloïde sur le récepteur nicotinique alpha-7 qui active la protéine phosphatase 2B. Celle-ci rend alors active une tyrosine phosphatase appelée STEP qui, en déphosphorylant le récepteur NMDA, augmenterait l’endocytose de ce dernier. En bout de ligne, cette cascade moléculaire réduirait donc la densité des récepteurs NMDA dans la synapse, d’où une diminution de la transmission glutamatergique, et donc de la PLT à la base de la plasticité synaptique. 

 

D’après
Nature Neuroscience 8, 977 - 979 (2005)

 

L’exposition prolongée à des taux élevés d’oligomères de bêta-amyloïde entraîne aussi un rétrécissement des épines dendritiques, ces bourgeonnements sur les dendrites des neurones qui forment la partie post-synaptique de la synapse. Cette baisse de densité des épines dendritiques est accompagnée par une diminution du niveau de débrine, une protéine du cytosquelette qui module la plasticité synaptique, avec le filament d’actine. Détail intéressant, cette diminution peut être bloquée par la mémantine, un médicament commercialisé sous le nom de Namenda et prescrit aux patients souffrant d’Alzheimer. Tout comme l’administration d’anticorps à la bêta-amyloïde empêche également cette détérioration des épines dendritiques.

 

Vers la fin des années 2000, des travaux ont également établi un lien possible entre la mort neuronale typique de l’Alzheimer et un mécanisme d’élimination des connexions neuronales excédentaires qui prédomine au tout début du développement cérébral. L’hypothèse ici est que ce mécanisme pourrait être réactivé par des processus liés au vieillissement. Ceux-ci impliqueraient non pas la bêta-amyloïde elle-même, mais plutôt la libération du fragment de l’APP adjacent à la bêta-amyloïde. Ce fragment, dit N-terminal, déclencherait la cascade de réactions moléculaires délétères en se fixant sur un récepteur appelé DR6 (pour « cell death receptor 6 », en anglais).  

Or ce récepteur DR6, fortement exprimé dans les régions cérébrales affectées par l’Alzheimer, est connu pour mettre en marche le phénomène de mort cellulaire programmée, ou apoptose (voir capsule outil à gauche). De plus, en bloquant l’activité du récepteur DR6, on a pu montrer que la dégénérescence axonale était retardée in vitro, et que les synapses redondantes demeuraient en place dans certaines régions du cerveau de souris.

D’où l’hypothèse que l’activation du récepteur DR6 par le fragment N-terminal de l’APP réactiverait des mécanismes de mort cellulaire programmée normalement actifs au tout début du développement cérébral. Dans ce modèle, la bêta-amyloïde jouerait un rôle complémentaire en dégradant plutôt les synapses.

 

Un autre modèle proposé à la même époque que le précédent fait remonter la cause première de l’Alzheimer au-delà des plaques amyloïdes, à un dérèglement du processus de division cellulaire. Il s’agit donc ici aussi d’une réactivation tardive d’un processus ayant cours normalement très tôt durant le développement, celui de la différentiation des cellules souches en neurones. Mais les neurones matures et bien différenciés au niveau de leurs dendrites et de leur axone ne sont évidemment plus adaptés à la division cellulaire. Par conséquent, la réactivation des processus à l’origine de celle-ci serait fatale aux neurones du cerveau des adultes souffrant d’Alzheimer.

     

 

Liens

Lien : MALADIE D’ALZHEIMER : pas encore de médicamentLien : Neurobiological pathways to Alzheimer's disease: amyloid-beta, Tau protein or both?Lien : Tau phosphorylation: thèse de Patrice DelobelLien : Amyloid-B and tau in Alzheimer’s disease
Lien : Could Alzheimer's be influenced by something so ordinary as chronic stress?Lien : Pin-pointing APP ProcessingLien : Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) 

 

Expérience

Expérience : Hippocampal neuron loss exceeds amyloid plaque load in a transgenic mouse model of Alzheimer's diseaseExpérience : Specific tau phosphorylation sites correlate with severity of neuronal cytopathology in Alzheimer's diseaseExpérience : Enhanced Neurofibrillary Degeneration in Transgenic Mice Expressing Mutant Tau and APP 

 

Capsules originales

Outil : L’apoptose, ou la mort cellulaire programméeL’apoptose, ou la mort cellulaire programmée

 

Les protéines tau ne sont pas les seules protéines dont le niveau de phosphorylation permet d’en modifier la forme, et donc la fonction. Loin de là ! C’est plutôt un mécanisme de régulation très répandu dans la machinerie cellulaire.

La phosphorylation est par exemple un acteur indispensable pour amplifier nombre de signaux provenant de stimulus extracellulaires. Le cas classique étant l’activation de seconds messagers intracellulaires suite à la fixation d’un neurotransmetteur sur son récepteur. Parmi ces seconds messagers activés à l'intérieur de la cellule se trouvent souvent des enzymes qui vont phosphoryler la partie interne de canaux ioniques transmembranaires. Et c'est cette phosphorylation qui fera augmenter le temps d’ouverture du canal, comme c’est le cas lors de phénomène de renforcement synaptique comme la PLT.

Un autre exemple est le rôle plus large que joue la phosphorylation dans l’assemblage et le désassemblage des microtubules du cytosquelette en fonction de la phase du cycle où se trouve la cellule. La stabilité des microtubules est en effet très variable au cours du cycle cellulaire. En interphase (quand la cellule ne se divise pas), la structure microtubulaire permet de contrôler sa forme et sa physiologie. Une fois leur division entamée cependant, les cellules voient ces microtubules se dépolymériser pour laisser leur place à d’autres qui vont se construire pour permettre la ségrégation des chromosomes et la division en deux cellules.

La phosphorylation est donc une modification post-traductionnelle des protéines qui, en entraînant un changement de leur forme ou de leur activité enzymatique, permet d’en modifier la fonction.

 

LA PROTÉINE TAU
LA PROTÉINE BETA-AMYLOÏDE

L’hypothèse de la cascade amyloïde a dominé la recherche sur l’Alzheimer pendant plus d’une décennie. Selon cette hypothèse, l’Alzheimer serait causée par l’accumulation de plaques amyloïdes (ou d’oligomères de bêta-amyloïdes) qui provoquerait les dégénérescences neurofibrillaires puis la mort neuronale.

Mais depuis le début des années 2000, plusieurs données sont venues fragiliser cette hypothèse au profit d’explications alternatives. La plus connue est sans doute celle proposant plutôt comme élément premier dans la pathologie l’agrégation des protéines tau produisant les dégénérescences neurofibrillaires. Car sans les protéines tau pour les stabiliser, les microtubules se désagrègent, ce qui perturbe le transport axonal et finit par tuer le neurone. Et la perte neuronale est très fortement corrélée à la gravité des déficits cognitifs chez les patients Alzheimer.

En ce qui concerne les mécanismes responsables de ce détachement des protéines tau des microtubules, plusieurs pensent que l’augmentation de la phosphorylation de cette protéine joue un rôle important. On a en effet observé que les protéines tau agglutinées sont très phosphorylées et que la phosphorylation des protéines tau réduit la force du lien qui les unit aux microtubules.

La phosphorylation est toutefois un phénomène complexe impliqué dans la régulation de plusieurs processus, notamment du développement neuronal. Si bien que le rôle précis de ce phénomène dans les tauopathies comme l’Alzheimer est encore discuté. Certaines données portent par exemple à penser que la phosphorylation des protéines tau survient après l’agrégation et que ce sont davantage des changements structuraux de la protéine qui sont associés à son détachement et à son agrégation.
Mais l’hypothèse d’un rôle fondamental des activités de phosphorylation dans les tauopathies demeure particulièrement bien étayée. Dans les pathologies de la protéine tau, on voit par exemple apparaître de nouveaux sites de phosphorylation qu’on ne retrouve pas sur les protéines tau d’une cellule saine en développement ou adulte.

On doit ici mentionner que ce ne sont pas tous les sites de phosphorylation identifiés sur la protéine tau qui sont impliqués dans la régulation de la liaison aux microtubules. Parmi ceux ayant une influence sur la liaison aux microtubules, il y a par exemple le site Thr181 (pour le 181e acide aminé qui est une thréonine) et les Ser202, 214, 262, 324 et 356 (pour l’acide aminé sérine à ces positions respectives).


La dégénérescence neurofibrillaire (DNF) est associée à une hyperphosphorylation ainsi qu’à de nouveaux sites de phosphorylation de la protéine tau.  Source : http://www.alzheimer-adna.com/Tau/tauFr.html

L’état de phosphorylation des protéines tau dépend de la balance entre l’activité de deux types d’enzyme : les protéines kinases (qui ajoutent un groupement phosphate), et les phosphatases (qui enlèvent un groupement phosphate).

D’un côté, on aura donc des kinases comme la protéine kinase A, la phosphorylase kinase ou la glycogène-synthétase-kinase 3. Et de l’autre les sérines et les thréonines phosphatases dont les activités antagonistes vont aussi contribuer à réguler l’activité de la protéine tau.

L’étude de ces interactions enzymatiques sur le niveau de la phosphorylation des protéines tau in vivo est cependant très difficile pour plusieurs raisons. D'abord, l’activité des kinases in situ est souvent dépendante de leur propre état de phosphorylation. Autrement dit, l’activité des kinases susceptibles de phosphoryler la protéine tau est elle-même dépendante de l’activité d’autres kinases. Ces dernières, qui font partie d’autres cascades de réactions biochimiques peuvent donc influencer indirectement l’état de phosphorylation des protéines tau bien qu’elles n’interagissent pas directement avec elles.

D’autre part, les phosphatases peuvent aussi déphosphoryler et donc inactiver des protéines kinases susceptibles de phosphoryler les protéines tau. On a donc encore ici des actions indirectes possibles.

Plusieurs études montrent par ailleurs que des cofacteurs modulent également l’état de la protéine tau en augmentant ou réduisant sa phosphorylation. On peut mentionner ici les niveaux intracellulaires de calcium, d’AMP cyclique ou de phospholipides qui influencent des kinases comme la protéine kinase A. Ces cofacteurs modifient probablement la structure tridimensionnelle des protéines tau, les rendant possiblement de meilleurs substrats pour certaines kinases.

Comme si cela n’était pas déjà assez complexe, on sait que la phosphorylation des protéines tau peut également être modulée par l’état physiologique de la cellule. Ainsi, dans des conditions de stress cellulaire, la phosphorylation des protéines tau est nettement accrue.

D’après Trends in Neuroscience

Cela étant dit, des candidats enzymatiques précis commencent tout de même à retenir l’attention. C’est souvent le cas d’enzymes situées en amont de la cascade biochimique qui favoriseraient à la fois l’agrégation des protéines tau et les plaques amyloïdes. C’est le cas de la  glycogène-synthétase-kinase 3 (ou GSK-3), une protéine kinase responsable de la phosphorylation de plusieurs protéines dont la protéine tau. L’intérêt pour la GSK-3 vient du fait qu’en plus de son action sur la protéine tau, elle régule aussi le clivage de l’APP (le précurseur de la bêta-amyloïde), réduit la neurogenèse et augmente l’apoptose (voir capsule outil à gauche). Des phénomènes associés de près aux déficits cognitifs de l’Alzheimer.

On a également découvert des mutations sur le gène de la protéine tau. Celles-ci donnent lieu à des protéines tau qui s’agglutinent davantage et se lient moins bien aux microtubules. Il s’agit donc encore d’un phénomène favorisant le détachement des protéines tau et leur agrégation qui produit la dégénérescence neurofibrillaire.
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