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AideLien : Regulation of the Mammalian Circadian Clock by CryptochromeLien : At last: Just three cell types detect light in the eyeLien : Cryptochrome: the second photoactive pigment in the eye and its role in circadian photoreception
Lien : Les mécanismes moléculaires de l’horloge circadienneLien : Circadian RhythmsLien : Les noyaux suprachiasmatiques : une horloge circadienne composéeLien : Light-Independent Role of CRY1 and CRY2 in the Mammalian Circadian Clock
Lien : More Evidence Mammals, Fruit Flies Share Make-up On Function Of Biological ClocksLien : Two Brandeis Scientists Shed Light On The First Photoreceptor Known To Set Circadian RhythmsLien : Shedding Light on Circadian RhythmsLien : Discovery: Experiments Confirm Novel Eye Pigment Controls Circadian Rhythm
Lien : Researchers Identify Unique Circadian Rhythm PhotoreceptorLien : There's more to vision than meets the eye : Researchers identify key protein in the eye's nonvisual systemLien : Melanopsin and rod-cone photoreceptive systems account for all major accessory visual functions in miceLien : De la vision aux rythmes biologiques : quand la lumière est un signal
Lien :  Environmental stimulus perception and control of circadian clocksMissing link found between circadian clock and metabolismLien : Researchers better understand biological clock
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 Histoire : La découverte des premiers gènes de l'horloge biologique chez la mouche  La découverte des premiers gènes de l'horloge biologique chez la mouche
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Une autre composante dédiée au temps dans le cerveau ressemble davantage à un chronomètre qu’à une horloge. Au lieu de donner une référence temporelle absolue comme une horloge, ce « chronomètre mental » nous permet d’estimer le temps qui s’écoule à partir d’un événement donné. Par exemple, quand un feu de circulation passe au jaune, nous déciderons de continuer ou pas en fonction du temps écoulé depuis le passage au jaune.

Ce chronomètre interne qui nous permet d’avoir conscience du temps qui s’écoule mettrait en jeu le cortex, le thalamus, ainsi qu’une structure dont le rôle serait central dans ce calcul : le striatum des ganglions de la base.

Outil : Le " chronomètre mental "

 


Plus de lumière le jour, moins endormi le soir

LES ROUAGES DE L'HORLOGE BIOLOGIQUE

Depuis la découverte du premier gène impliqué dans le cycle circadien de la mouche drosophile en 1971 (voir capsule histoire à gauche), puis celle du gène Clock chez la souris en 1997, on a appris beaucoup de choses sur les rouages moléculaires des horloges biologiques des différentes espèces.

On s’est d’abord aperçu qu’elles s’appuient toutes sur des boucles de rétroaction négatives (voir capsule outil à gauche) où des protéines reviennent dans le noyau inhiber leur propre production. Ainsi, chez les mammifères, les gènes Period (Per) et Cryptochrome (Cry) sont activés par les facteurs CLOCK et BMAL1. Une fois traduits en protéines dans le cytoplasme, des complexes PER / CRY et PER / PER reviennent dans le noyau et inhibent la transcription régulée par CLOCK-BMAL1, et donc, leur propre expression.

On sait aussi que plusieurs gènes impliqués dans l’horloge biologique sont bien conservés et se retrouvent chez de nombreuses espèces. D’autre part, on retrouve parfois plusieurs types d’un gène donné chez une même espèce, comme les trois types du gène Period (Per1, Per2 et Per3) et les deux types du gène Cryptochrome (Cry1 et Cry2) dans les neurones des noyaux suprachiasmatiques humains.


Adapté de : Whitmore, D. et al.: A Clockwork Organ. Biological Chemistry 381, 793-800 (2000)

On sait enfin que cette boucle de rétroaction complexe subit l'influence de la lumière extérieure responsable de sa synchronisation avec le cycle jour / nuit. Suite à une stimulation lumineuse qui modifie une molécule photosensible (voir l'encadré ci-bas), on observe ainsi une augmentation de la production de PER 1 et PER 2 dans le NSC, ce qui induit des changements dans la progression de la boucle.

Mais connaître les principaux rouages de l’horloge biologique, ce n’est que résoudre la moitié du problème. En effet, cette horloge coordonne plusieurs fonctions comme le sommeil, la température corporelle, la sécrétion de différentes hormones. L’autre moitié du problème, qui constitue de nos jours une part importante de la recherche en chronobiologie, est donc celle de l’output. Autrement dit, comment l’horloge biologique parle-t-elle à tous ces autres systèmes ?

Dans certains cas, ce lien pourrait être une interaction directe entre les composantes de l’horloge et le gène d’une hormone particulière. Par exemple, CLOCK et BMAL1 se fixent sur la région « E-box » non seulement du gène Per, mais aussi du gène de la vasopressine. La production de la protéine PER, mais aussi celle de la vasopressine, sera alors interrompu lorsque suffisamment de protéines PER auront pénétré dans le noyau et se seront fixées sur le complexe CLOCK / BMAL1 pour désactiver tant la production d’ARNm de PER que de vasopressine.

Le taux de production d’une hormone peut donc fluctuer selon un cycle de 24 heures grâce à un tel couplage intime avec les composantes de l’horloge biologique.

Lien : Peripheral "Swatch" Watches Are A Powerful Force In Body’s Circadian Rhythms

Comment cette boucle de rétroaction complexe peut-elle subir l’influence lumineuse nécessaire à sa synchronisation avec le cycle jour / nuit ? La question a fait couler beaucoup d’encre, en particulier en ce qui concerne le type de photopigment permettant aux mammifères de remettre quotidiennement en phase leur horloge biologique avec la lumière du jour. Le débat qui a cours depuis le début des années 2000 oppose les tenants de la mélanopsine et ceux du cryptochrome comme premier maillon pour assurer cette conversion de l’énergie lumineuse en signal électrique. Et comme souvent quand il y a des batailles de clocher en science, les deux camps disposent de données qui semblent prouver leur dire. C’est d’ailleurs ce qui fait la beauté de ce débat.

Les cryptochromes ont d’abord été mis en évidence dans les cellules végétales. Les protéines CRY1 et CRY2 y déclenchent la croissance des plantes en réponse à la lumière bleu et ultraviolette du spectre lumineux (voir capsule outil à gauche). 

On a ensuite démontré que le cryptochrome était aussi un élément clé de la boucle de rétroaction de l’horloge biologique des mammifères. Chez la drosophile, il agit comme un pigment photosensible capable de réinitialiser l’horloge biologique de la mouche. C’est donc cette protéine qui rend possible l’adaptation du cycle circadien lors d’expériences reproduisant les effets du décalage horaire chez la mouche.

Structure hypothétique de la protéine Cryptochrome.

Source: The Zhong group, Ohio State University

Or pour certains chercheurs, le cryptochrome des mammifères a définitivement perdu cette fonction photoréceptrice encore présente chez la mouche et est devenu qu’un simple rouage de l’horloge biologique dont l’activité ne dépend plus de la lumière. Cette conception est appuyée par les expériences montrant que la mouche privée de toutes ses opsines et de son cryptochrome ne synchronise plus son cycle circadien, alors qu’une souris privée de ses cônes, de ses bâtonnets et de ses cryptochromes conserve une réponse résiduelle à la lumière.

 


Structure hypothétique de la protéine mélanopsine du hamster Djungarian.

Source : Dr. Alexander Lerchl

Ces mêmes chercheurs optent pour la mélanopsine comme photopigment pour l’entraînement de l’horloge biologique. La mélanopsine est présente dans un faible pourcentage de cellules ganglionnaires de la rétine (environ 1%) qui innervent le noyau suprachiasmatique. Ces cellules ganglionnaires contenant de la mélanopsine innervent également d’autres régions cérébrales intéressées par l’intensité lumineuse comme celles impliquées dans la réponse pupillaire.

Si on élimine le gène des opsines des cônes et des bâtonnets en plus de ceux de la mélanopsine, la souris devient complètement insensible à la photopériode. Toutefois, si on « knock out » seulement le gène de la mélanopsine, on ne produit qu’une modeste réduction de l’entraînement circadien à la lumière. D’où l’élaboration d’un modèle où les opsines et la mélanopsine joueraient un rôle nécessaire et suffisant mais redondant pour la photoréception circadienne chez les mammifères. Mais tout n’est pas si simple…

Car d’autres observations appuient un rôle du cryptochrome pour la photoréception. Par exemple, les souris sans cônes, sans bâtonnets et sans cryptochrome montrent une sensibilité de la réponse pupillaire 20 fois moindre pour la lumière bleue que les souris sans cônes et sans bâtonnets seulement. Ou encore, en privant la souris de toute source de vitamine A, on empêche la formation de la rétinaldéhyde, le cofacteur essentiel à toutes les opsines. Or, bien que ces animaux soient aveugles et montre une réduction de la réponse pupillaire de l’ordre de 10 000 fois, leur transmission aux noyaux suprachiasmatiques du signal lumineux semble peu affectée.

Contrairement aux résultats obtenus avec des souris possédant des gènes de l’opsine rendus inactifs et n’ayant aucune réponse à la lumière, les expériences avec des souris carencées en vitamine A semblent paradoxalement montrer qu’il persiste une forme de phototransduction. Celle-ci pourrait donc être attribuable aux cryptochromes, avancent certains chercheurs.  

Un nouveau modèle où les cryptochromes et la mélanopsine travailleraient en coopération pour générer le signal rétinohypothalamique sera donc peut-être nécessaire pour réconcilier ces résultats apparemment contradictoires. Mais il faudra sans doute attendre d’en savoir plus, en particulier sur la cascade de réactions biochimiques impliquant les cryptochromes.

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