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Aide Lien : Sleeping and Waking Lien : Researchers Show Mechanism And Similarities Of Biological Clocks Lien : Biological Clock More Elegant than Believed
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Histoire : Biological Clocks: Museum
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Histoire : La découverte des premiers gènes de l'horloge biologique chez la mouche   La découverte des premiers gènes de l'horloge biologique chez la mouche

Certaines protéines participant aux boucles de rétroaction de notre horloge biologique seraient aussi impliqués dans le contrôle du cycle de division de nos cellules.

Si des protéines de l’horloge biologique participent aux mécanismes de division cellulaire, elles pourraient donc également être impliquées dans les anomalies des cycles cellulaires comme la proliférations de tumeurs cancéreuses par exemple. Chez la souris par exemple, certains dérèglements du NSC amènent les tumeurs à proliférer plus rapidement, tandis que chez l'humain, certains types de cancer sont plus fréquents chez les travailleurs de nuit.

Le fait que certaines chimiothérapies varient en fonction du moment de la journée où elles sont administrées s'ajoute aussi à tous ces liens intimes qui existent entre horloge biologique et cycle cellulaire.

Lien : HORLOGE BIOLOGIQUE :  la danse au rythme de l'ADN Lien : L'horloge biologique rythme la vie des cellules



LES ROUAGES DE L'HORLOGE BIOLOGIQUE

Les rythmes circadiens (du latin circa dies, pour « environ une journée ») que l’on observe tant chez les animaux que chez les plantes sont produits par une horloge moléculaire qui fonctionne comme une boucle de rétroaction négative. Ce type de boucle est très commun en biologie. Ce qui l’est beaucoup moins, c’est la longue durée de celle-ci. D’habitude, les boucles de rétroaction sont de l’ordre de la minute, de la seconde ou même de la milliseconde dans les organismes vivants.

Les différentes composantes de cette boucle très spéciale de 24 heures ont d’abord été isolées chez la mouche drosophile au début des années 1970 (voir capsule histoire à gauche). À la fin des années 1990, les gènes de souris et les gènes humains équivalents aux gènes de la mouche furent isolés. De plus, ils s'exprimaient dans le noyau suprachiasmatique, ce qui était cohérent avec le rôle connu de ces neurones dans le contrôle du rythme circadien.

Chez l’humain, on peut décrire le rôle des principaux acteurs de l’horloge moléculaire, même si chacun possède souvent plusieurs sous-types aux fonctions légèrement différentes. Les deux ressorts principaux, si l’on peut s’exprimer ainsi, sont des gènes appelés Per et Cry. Ceux-ci ne peuvent toutefois être actifs que si une région précise de leurs séquences d’ADN (appelée « E-box element » en anglais) reçoit la visite de deux protéines. Ces deux protéines liées l’une à l’autre (on dit aussi qu'elles forment un complexe) sont la protéine CLOCK et la protéine BMAL1. Leur fixation sur le « E-box element » des gènes Per et Cry permet donc la transcription en ARN messager (ou ARNm) de ces gènes. Contrairement à l’ADN des gènes, l’ARNm  peut sortir du noyau par les pores nucléaires et se rendre dans le cytoplasme où il sera traduit en protéine par les ribosomes.

La protéine PER, résultat de la traduction de l’ARNm du gène Per, se dégrade rapidement à moins qu’elle forme elle aussi un complexe. Ce complexe peut être constitué de protéines PER, ou bien de protéines PER et de protéines CRY. Ces complexes vont ensuite pénétrer dans le noyau de la cellule et interagir avec les complexes CLOCK / BMAL1 de manière à les rendre inactifs. C’est ainsi que se crée la boucle de rétroaction négative, les protéines PER et CRY, produit des gènes du même nom, venant inhiber leur propre production.

Au bout d’un certain temps, les complexes de protéines PER et CRY se dégradent et sont remplacés par d’autres complexes ayant pénétré dans le noyau. Mais éventuellement, il n’y aura plus assez de complexes disponibles pour bloquer l’activation des gènes Per et Cry parce qu’il n’y a justement plus de protéines PER et CRY de produites. L’inhibition sur CLOCK / BMAL1 sera alors levée, et la transcription des ARNm de Per et Cry reprendra. Environ 24 heures se seront alors écoulées depuis le début du processus.


Source : Howard Hughes Medical Institute

Notre horloge biologique est d’une grande régularité, avec un niveau de précision de l’ordre de 1%. Mais comme une montre qui n'est jamais d'une précision parfaite, il doit y avoir un mécanisme pour empêcher chaque cellule d’accumuler ces petites erreurs. Autrement dit, notre horloge biologique doit pouvoir se synchroniser avec des indices externes lui indiquant le début d’un nouveau jour. Et comme l’intensité lumineuse est l’indice premier permettant de déterminer le moment de la journée, ce sont des photopigments spéciaux de la rétine qui détectent ces fluctuations d’intensité lumineuse et transmettent ce message à notre horloge biologique.

La protéine caséine kinase 1 epsilon, qui est chez les mammifères l’équivalent de la protéine doubletime chez la mouche drosophile, joue un triple rôle dans l’horloge moléculaire. Premièrement c’est elle qui, en phosphorylant les protéines PER produites dans le cytoplasme, les rend moins stables et accélère leur dégradation. Deuxièmement, la protéine caséine kinase 1 epsilon aide les complexes PER / CRY et PER / PER à pénétrer dans le noyau de la cellule. Et troisièmement, elle se retrouve à l’intérieur du noyau où elle est impliquée dans la dégradation du complexe inhibiteur formé par les complexes PER / CRY et PER / PER.

Lien : Role of casein kinase 1 epsilon

Considérant ce triple rôle, on comprend mieux pourquoi une mutation affectant un seul acide aminé de la protéine caséine kinase 1 epsilon peut raccourcir significativement le rythme circadien. C’est le cas de la mutation tau chez le hamster, la première mutation affectant le rythme circadien découverte chez les mammifères en 1988 par Martin Ralph et Michael Menaker.

Chez les animaux où la mutation tau est homozygote, c’est-à-dire que les deux gènes de la protéine caséine kinase 1 epsilon ont la mutation tau, ceux-ci vivent selon des cycles de 20 heures plutôt que 24 (des cycles de 22 heures s’observent chez les hamster hétérozygotes ne possédant qu’un seul de leurs deux gènes muté). Des mutations similaires sur la protéine caséine kinase 1 epsilon produisent également chez l'humain des rythmes circadiens plus courts.

La mutation rendant la protéine caséine kinase 1 epsilon moins efficace pour phosphoryler les protéines PER, celles-ci s’accumulent plus rapidement dans le cytoplasme, rentrent plus vite dans le noyau et inhibent plus rapidement la production de leur propre gène. Le résultat global est donc un cycle plus court pour les hamsters mutants que pour les normaux.

Des résultats récents révéleraient toutefois d'autres mécanismes beaucoup plus complexes.

Lien : Tau-mutant hamsters Lien : Gene Mutation Upsets Mammalian Biological Clock Lien : Tau-mutant hamsters
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