Les récepteurs couplés aux protéines G comme les 5-HT1 et 5-HT2 ont un temps de réaction plutôt lent dû aux intermédiaires impliqués. De plus, le signal n'engendre pas directement de potentiel d'action mais modifie la probabilité de voir ou non un potentiel d'action se déclencher. On dit alors que la sérotonine agit en neuromodulateur.

En ce qui concerne le récepteur 5-HT3, l'ouverture du canal survient presque instantanément. Dans ce cas, la sérotonine transmet directement un signal susceptible de déclencher la propagation d'un nouveau potentiel d'action. Elle joue le rôle de neurotransmetteur(ou neuromédiateur).

Plusieurs autres récepteurs à la sérotonine (5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7) ont été identifiés. Ils fonctionnent pour la plupart comme les 5-HT 1 et 2, c'est-à-dire avec une protéine G qui modifie un canal ionique ou une enzyme membranaire.

Depuis les années 1970 environ, les neurotransmetteurs et leurs récepteurs ont été au coeur de la recherche sur les troubles mentaux. On s'aperçoit de plus en plus cependant, avec la découverte de cascades biochimiques de plus en plus complexes à l'intérieur de la cellule, que les fluctuations de neurotransmetteurs comme la sérotonine ne sont peut-être que la pointe de l'iceberg, et que notre compréhension d'un phénomène complexe comme la dépression nécessitera d'aller voir en détail ce qui se passe dans les neurones une fois que le neurotransmetteur s'est fixé à son récepteur.

Légèrement plus gros que les acides aminés, les monoamines forment une classe de neurotransmetteurs très répandus qui comprend la dopamine, l’adrénaline, la noradrénaline et la sérotonine. De plus, on distingue deux sous-classes de monoamines : les catécholamines (dopamine, adrénaline et noradrénaline) et les indoleamines (sérotonine).

L’implication des monoamines dans la dépression fut découverte dans les années 1950. Au début de cette décade, des médecins ont remarqué que près de 15 % des patients qui subissaient un traitement à la réserpine pour leur hypertension avaient sombré dans une profonde dépression. On s’aperçut alors que la réserpine dégradait les catécholamines.

À peu près à la même époque, on fit l’observation inverse avec un autre médicament : une molécule prescrite contre la tuberculose améliorait l’humeur de certains utilisateurs déprimés. Une analyse plus poussée de la molécule révéla qu’elle inhibait la dégradation normale des monoamines par un enzyme, la monoamine oxydase (MAO). On en déduisit donc que cet effet bénéfique sur la dépression était attribuable à davantage de monoamines actives dans les synapses du cerveau. Cette intuition conduisit rapidement au développement des inhibiteurs de monoamines oxydases (IMAO), la première génération d’antidépresseurs.

Les antidépresseurs tricycliques furent développés dans les années 1950 et 1960 et tiennent leur nom des trois anneaux de leur structure chimique. D'autres antidépresseurs aux effets similaires sont les antidépresseurs tétracycliques qui ont pour leur part quatre de ces anneaux.

Les tricycliques agissent principalement en bloquant les pompes à recapture des synapses sérotoninergiques et noradrénergiques. Résultat : davantage de sérotonine ou de noradrénaline de disponible dans la fente synaptique. Comme les personnes dépressives ont souvent un taux anormalement faible de ces substances, les tricycliques compensent et améliorent ainsi l'humeur de la personne.

Ces antidépresseurs sont efficaces mais ont de multiples effets secondaires qui leur font parfois préférer des substances plus modernes comme lesISRS. Les tricycliques influencent par exemple aussi l’histamine et l’acétylcholine, ce qui explique plusieurs de leurs effets secondaires (bouche sèche, vision embrouillée, sueurs, gain de poids, etc.). Les ISRS n’ont pas un mode d’action aussi large et n’amènent par conséquent pas ces effets secondaires.