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Lien : Animation : Granule cell migration along radial glial cells
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Expérience : Human Brains May Take Unique Turn
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Outil : l'identification des voies cérébrales L'identification des voies cérébrales
Outil : Les gènes homéotiques   Les gènes homéotiques

Lorsque le tube neural se referme au début du développement, certaines de ses cellules situées sur sa partie dorsale se séparent du tube neural pour former la crête neurale. Ces cellules vont ensuite migrer à travers tout l’embryon. Celles de la partie rostrale de la crête neurale vont former les ganglions des nerfs crâniens, des ganglions parasympathiques, des cellules de Schwann, etc. Les cellules de la partie caudale vont pour leur part donner naissance à la racine dorsale des ganglions, à des ganglions sympathiques, des ganglions intestinaux, etc.

Si la route de migration de ces cellules est déterminée par leur position le long de la crête neurale, la spécificité finale des neurones n’est cependant pas donnée au départ de la migration mais est plutôt fortement influencée par l’environnement traversé au cours de la migration.

Des expériences avec des cellules de la crête neurale isolée en culture in vitro ont également démontré que le choix d’un neurotransmetteur qu’un neurone va synthétiser n’est pas complètement pré-programmé. Au contraire, le milieu dans lequel le neurone en développement se retrouve affecte l’expression de ses capacités de synthèse de neurotransmetteurs. Des facteurs chimiques extrinsèques sont donc nécessaires pour activer ou désactiver les gènes qui contrôlent certains neurotransmetteurs.


Les chercheurs ont développé des lignées de souris avec certaines mutations qui permettent de mieux comprendre la migration des neurones. Un des exemples le plus connu est celui de la souris « weaver » dont la posture est incertaine et tremblante. Chez cette souris mutante, les cellules granulaires du cervelet meurent avant qu'elles n'aient pu migrer dans la couche granulaire interne et former leurs fibres parallèles. Contrairement à ce que l’on avait d’abord cru, la mutation n’affecterait pas la glie radiale qui guide la migration de ces cellules granulaires, mais bien une composante d’un canal potassique de la cellule granulaire elle-même. Le résultat est catastrophique pour l’ensemble des circuits du cervelet et amène les problèmes moteurs observés chez cette souris mutante.

Lien : Development of the Cerebellum: Insights from Mutant Mice Lien : Weaver Mutant Mouse Cerebellum: Defective Neuronal Migration Secondary to Abnormality of Bergmann Glia

Le moment de génération d'un neurone contribue à déterminer sa position finale dans le cerveau et influence donc l'ensemble de ses futures connexions. Les premiers neurones générés au sein d'une même unité proliférative sont localisés dans les couches les plus profondes du cortex. Les couches profondes étant déjà occupées, les neurones générés plus tardivement migreront plus loin pour constituer les couches de plus en plus superficielles du cortex. Le corollaire est que des neurones occupant la même couche ont environ le même âge.


Les premiers neurones se forment à la fin de la 4ème semaine. Dès le 33ème jour, on constate un développement différencié de la moelle épinière et du cerveau. Entre le 2ème et le 5ème mois, la formation des neurones atteint son maximum; elle s’achève quelques mois après la naissance.

La première ébauche du cortex apparaît après six semaines. Autour de la 10ème semaine, les neurones commencent à former des connexions. C’est ce réseau de communication qui nous permettra de générer des comportements appropriés.

DES CELLULES SOUCHES AUX NEURONES
CONNECTER LES NEURONES ENTRE EUX

Dès les premières mitoses, le zygote entreprend un long processus de différenciation cellulaire. Au fil des différentes phases du développement, les cellules vont progressivement restreindre leurs potentialités.

Le zygote totipotent, c’est-à-dire capable de produire tout l’organisme, donnera d’abord naissance à des cellules pluripotentes qui n’ont pas cette capacité mais peuvent néanmoins donner naissance à tous les tissus de l’organisme. Suivront des cellules multipotentes capable de produire différentes cellules à l’intérieur d’un tissus particulier, et finalement des cellules spécialisées.

Comme toutes les cellules de l’organisme contiennent le même patrimoine génétique qui provient de nos parents, les facteurs qui vont déterminer l’emplacement, la morphologie et la fonction d’un futur neurone est forcément lié non pas à la présence, mais à l’expression de gènes spécifiques et, en bout de ligne, au produit de ces gènes qui sont des protéines particulières appelées facteurs de transcription (voir capsule outil avancé à gauche).

Dans les couches des vésicules télencéphaliques qui formeront le cortex, la phase de prolifération ressemble à une véritable chorégraphie cellulaire destinée à produire neurones et cellules gliales.

 

La prolifération cellulaire débute lorsqu’une cellule de la zone ventriculaire envoie des projections vers la zone marginale en direction de la pie-mère. Le noyau de la cellule lui-même migre alors vers la périphérie tout en subissant une réplication de son ADN. Le noyau contenant maintenant deux copies de son matériel génétique revient ensuite en arrière vers la surface ventriculaire. La cellule rétracte alors ses projections périphériques et se divise en deux.

Le destin des deux cellules filles ainsi formées dépend de plusieurs facteurs dont le premier est l’orientation du plan de clivage lors de la division cellulaire. En effet, après un clivage dans le plan vertical, les deux cellules filles demeurent dans la zone ventriculaire et se divisent à nouveaux. À l’opposé, un clivage dans le plan horizontal amène la cellule qui se trouve dans le plan le plus éloigné de la zone ventriculaire à ne plus se diviser et à commencer sa migration pour atteindre sa place définitive. L’autre cellule fille demeure dans la zone ventriculaire pour continuer à se diviser.

Le clivage vertical prédomine donc pendant les phases précoces du développement afin d’accroître la population de précurseurs neuronaux. Plus tard, la tendance s’inverse et c’est le clivage horizontal qui devient la règle. Des facteurs de transcription répartis inégalement dans la cellule participent à cette différenciation (voir la légende du schéma suivant pour plus de détails ainsi que le lien ci-bas pour des résultats plus récents qui remettent en question cette hypothèse).

Lien : Plane of Cell Cleavage and Numb Distribution during Cell Division Relative to Cell Differentiation in the Developing Retina

 


Si des facteurs de transcription ne sont pas uniformément répartis dans la cellule en division, alors le plan de clivage lors de la division peut faire en sorte qu’une cellule fille se retrouvera avec le facteur de transcription et pas l’autre, ce qui orientera leur destin différemment. C’est le cas des protéines appelées notch-1 et numb qui migrent à des pôles différents des cellules de la zone ventriculaire.

Quand les neurones se divisent verticalement, les protéines notch-1 et numb se répartissent symétriquement. Mais quand elles se divisent horizontalement, les protéines notch-1 se retrouve dans la cellule fille qui s’éloigne jusqu'à sa position finale, alors que numb reste dans la cellule fille qui demeure en place et se divisera à nouveau. Notch-1 semble donc à l’origine de l’activation du programme génétique qui conduit à l’arrêt de la division cellulaire et à la migration de la cellule vers son emplacement définitif.

 

 

La plupart des neuroblastes vont migrer sur des distances appréciables à l’échelle de l’embryon. De quelques millimètres pour atteindre la pie-mère dans le cas du cortex des primates, à encore bien davantage pour les neurones du système nerveux périphérique qui proviennent de la crête neurale.

Selon leurs régions d’origine et leur destination, les neuroblastes utilisent différentes méthodes pour se guider lors de leur migration. Les cellules provenant des crêtes neurales qui se destinent au système nerveux périphérique ou encore les neurones qui vont former des groupes cellulaires constitués en noyaux dans le cerveau s’orientent principalement grâce à des molécules d’adhérence spécialisées. Celles-ci appartiennent à la matrice extracellulaire ou sont situées à la surface d’autres cellules rencontrées en cours de route. De plus, chaque voie de migration ainsi déterminée offre des possibilités d’interaction avec divers environnements cellulaires émettant des signaux inducteurs qui vont modifier les neuroblastes en migration et contribuer à leur différenciation.



 

L’autre grande méthode de migration s’observe dans les régions du cerveau qui présentent une stratification cellulaire, comme le cortex cérébral, l’hippocampe ou le cervelet. Dans ces régions, les neurones rejoignent leur destination finale en rampant le long d’un type particulier de cellules gliales, la glie radiale. Les neurones en migration se déplacent donc le long de ces autoroutes, entraînés par les affinités de ses molécules d’adhérence avec celles de la glie.

Un tiers des neuroblastes n’empruntent toutefois pas cette voie de migration radiale, ce qui peut amener une certaine dispersion horizontale des neurones corticaux dérivant d’un même précurseur.

 

Les premiers neuroblastes qui migrent à partir de la zone ventriculaire sont destinés à la formation d’une couche particulière appelé sous-plaque corticale qui sera cependant appelée à disparaître plus tard au cours du développement. Les neuroblastes destinés à former les six couches du cortex cérébral traversent ensuite cette sous-plaque et forment une nouvelle couche appelée plaque corticale. Les premières cellules qui atteignent la plaque corticale sont celles qui vont former la couche VI du cortex, puis arrivent celles de la couche V, puis de la IV, et ainsi de suite de l’intérieur vers l’extérieur.

Par conséquent, les neurones nés en premier se retrouvent dans les couches profondes du cortex alors que les plus jeunes sont dans les couches plus superficielles. Cette migration guidée par la glie radiale fournit aussi une explication embryologique à l’organisation en colonne du cortex. Chaque groupe de cellules souches de la zone ventriculaire donne ainsi naturellement naissance à une colonne de neurones étroitement reliés entre eux .

Les cellules de la glie radiale vont éventuellement rétracter leur prolongement quand les neurones corticaux auront rejoint leur destination. À la fin des processus de corticogenèse, la zone ventriculaire ne constitue plus qu'une couche unique de cellules épendymaires qui limite les ventricules cérébraux.



Ce ne sont pas tous les neurones en migration qui complètent celle-ci avec succès. Les spécialistes croient que seulement le tiers y parvienne. Quant aux autres, ou bien ils meurent et disparaissent durant les deux à trois semaines que dure la migration, ou bien ils ne se différencient jamais, ou encore ils survivent et se différencient, mais pas au bon endroit. Ces derniers peuvent être à l’origine de troubles variés allant de l’épilepsie à la schizophrénie, en passant par les troubles d’apprentissage et la dyslexie.

Lien : Neuronal migration, cerebral cortical development, and cerebral cortical anomalies. Lien : NINDS Neuronal Migration Disorders Information Page

 


Chaque cellule prise individuellement n’a pas à faire seule tout le chemin qui mène à l’activation des gènes spécifiques au rôle que joue cette cellule dans l’organisme. De nombreuses décisions se prennent en effet très tôt durant le développement et tout au long de la différenciation. Comme la différenciation est un processus qui ne revient pas en arrière, les cellules commencent par activer des gènes responsables de fonctions générales pour un type d’organe donné, puis gardent pour la fin les ajustements précis propre à la position finale qu’occupera la cellule dans l’organe.

Outil : Les gènes homéotiques
       
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Lien : Dendrite differentiation Lien : Presynaptic remodeling contributes to activity-dependent synaptogenesis.
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Chercheur : CENTRE DE SURVIE NEURONALE Chercheur : Thomas M. Jessell
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Outil: L'apoptose L'apoptose

 


Le déclin de notre capacité à remodeler nos connexions neuronales par stabilisation sélective des synapses est vraisemblablement la base cellulaire des périodes critiques dans divers domaines d’apprentissage dont celui du langage. Plus généralement, ces différences de malléabilité synaptique en fonction de l’âge constituent probablement les fondements neurobiologiques de notre capacité à modifier nos comportements, capacité qui se manifeste à un degré plus élevé dans les stades précoces du développement.

Outil : Le darwinisme neuronal

CONNECTER LES NEURONES ENTRE EUX
DES CELLULES SOUCHES AUX NEURONES

Une fois que les neurones ont migré à leur emplacement définitif, leur axone doit rejoindre des cellules cibles et établir avec elles des connexions synaptiques.

Les décisions que doit prendre le neurone pour établir ces connexions dépendent essentiellement de la communication qui s’établit entre le cône de croissance de l’axone et les indices moléculaires émis ou porté par les cellules environnantes. Ces indices peuvent prendre plusieurs formes : contact direct de cellule à cellule, contact entre l’axone et les sécrétions extracellulaires des autres cellules, communication à distance entre les cellules au moyen de substances chimiques diffusibles, etc.

On distingue deux grandes phases dans la formation de ces connexions neuronales. La première phase en est une de reconnaissance sélective du bon chemin et des bonnes cibles par le cône de croissance de l’axone.

Trois principaux mécanismes sont à l’œuvre durant cette phase :

  • des mécanismes de marquage moléculaire identifient les neurones en fonction de leur position, ce qui permet aux bonnes populations neuronales de se reconnaître;
  • les axones en croissances sont guidés par des indices moléculaires répartis le long du chemin qu’il doit parcourir;
  • les cônes de croissance des axones reconnaissent chimiquement les cellules cibles avec lesquelles elles doivent établir des connections.

Différentes stratégies permettent à l’axone d’atteindre sa cellule cible.

 

La seconde grande phase du développement des connexions synaptiques en est plutôt une d’ajustement réciproque entre les éléments pré- et post-synaptique en vue d’accroître la précision et l’efficacité des circuits. Deux mécanismes y participent activement :

Cette élimination de synapses dépend de facteurs de croissance sécrétés par les cellules cibles mais aussi des stimulations sensorielles reçues par le cerveau. C’est un peu comme si la redondance synaptique initiale émergeait en prévision des apprentissages importants qu’aura à faire le cerveau durant les premiers mois de sa vie.

En effet, un tel mécanisme soustractif constitue une solution élégante à la difficile question de savoir comment le cerveau décide quelle connexion il doit faire pour acquérir une nouvelle connaissance ou un nouvel apprentissage moteur. En formant une multitude de synapses dans la phase précoce de son développement, le cerveau peut ensuite sélectionner les combinaisons qui fonctionnent le mieux pour perfectionner ses circuits.

Chez l’humain, les premiers contacts synaptiques simples apparaissent au cours du cinquième mois de gestation. Durant le septième mois, le développement synaptique se fait de manière extensive dans toutes les régions du cerveau. Les synapses continuent de se former à un taux très rapide après la naissance et atteignent leur densité maximale entre six et douze mois.

La croissance post-natale du cerveau est due au développement de ces synapses et des prolongements dendritiques ainsi qu’à une augmentation de la taille des neurones et du nombre de cellules gliales.

La phase d’élimination sélective des synapses débute vers un an et va amener une diminution de 60 % des synapses lorsque le cerveau devient celui d’un adulte mature. La myélinisation du cortex commence pour sa part tout juste après la naissance et se poursuit jusqu’à environ 18 ans, bien que certaines régions du cerveau soient complètement myélinisées bien avant.

La complexité des arborisations dendritiques des neurones du cortex dépend de différents facteurs environnementaux comme la présence des autres neurones. Des expériences ont montré par exemple que les axones issus des neurones du thalamus influencent l’organisation cytoarchitecturale de plusieurs régions du cortex.

Comment les projections thalamiques font-elles alors pour se structurer dans le cortex puisqu’elles doivent y être avant que les neurones y soient différenciés ? La réponse réside peut-être au niveau de la sous-plaque corticale. Celle-ci est la première couche formée par les neuroblastes en migration et pourrait donc attirer les axones en provenance du thalamus.

Différentes régions corticales attireraient ainsi les axones des noyaux thalamiques spécifiques desquels elles doivent recevoir des connexions (le corps genouillé latéral dans le cas du cortex visuel par exemple). Par la suite, lorsque la plaque corticale se forme et que les neurones des différentes couches se mettent en place, les bonnes terminaisons thalamiques seraient déjà positionnées pour guider la différenciation dendritique fine des neurones du cortex. On peut donc dire que les neurones de la sous-plaque corticale contiennent les instructions nécessaires à l’assemblage particulier des différentes aires corticales.

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