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Peur, anxiété et angoisse

Désir, amour, attachement

Les systèmes de neurotransmetteur qui peuvent avoir une influence sur l'anxiété sont nombreux. Outre le GABA, la sérotonine est souvent cité pour ses taux élevés dans certaines régions du cerveau associées à l'anxiété. Elle l'est aussi pour son rôle dans les troubles obsessionnels- compulsifs et la dépression qui sont tous deux états voisins de l'anxiété. Et le fait que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine aient un effet sur ces états montre que la sérotonine y joue probablement un rôle.

Même chose pour la noradrénaline du locus ceruleus dont la production en excès est souvent associée aux états de panique, une forme aiguë d'angoisse.

LES NEUROTRANSMETTEURS DE L'ANXIÉTÉ

Le GABA étant le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau, il a évidemment un rôle important à jouer dans le contrôle de l'hyperactivité neuronale associée à l'anxiété. Comme l'usage d'agonistes du GABA peut provoquer des comas, l'industrie pharmaceutique a dû se tourner vers d'autres ligands qui ne font que faciliter son action. C'est ainsi que les benzodiazépines comme le Valium ou le Librium, en agissant comme modulateur des récepteurs GABA-A, sont devenues parmi les meilleures anxiolytiques que l'on connaisse.

Or comme dans le cas des récepteur aux opiacés où, suite à leur caractérisation, l'on avait découvert des morphines endogènes qui s'y fixent, on a identifié des molécules produites par le corps qui se fixent sur le récepteur GABA-A exactement sur le même site que les benzodiazépines de synthèse. Ces benzodiazépines endogènes ou endozépines, qui seraient produites surtout par les cellules gliales , ont été partiellement purifiés dans le cerveau humain. Le terme endozépines désigne le "diazepam-binding inhibitor" (DBI) et les peptides qui en dérivent dont le triakontatétraneuropeptide (TTN) et l'octadécaneuroepetide (ODN).

Malgré l'importance potentielle des endozépines en tant que ligands endogènes du site benzodiazépines des récepteurs GABA-A, le rôle de ces peptides a été très peu étudié. Certains effets des endozépines pourraient bien sûr se faire via la modulation des récepteurs GABA-A, tandis que d'autres, comme l'activité anorexigène de l'ODN, pourraient impliquer un récepteur métabotropique distinct.

Le DBI serait un agoniste inverse du site benzodiazépine du récepteur GABA-A. En d'autres termes, le DBI diminuerait la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Il serait donc anxiogène. En fait, le DBI est une molécule déroutante et les endozépines sont loin d'avoir soulevé, chez les neurobiologistes, le même enthousiasme que les enképhalines et les endorphines. On pense néanmoins que ces benzodiazépines endogènes confèrent au GABA, par leurs effets modulateurs, une grande flexibilité d'action dans les processus neurophysiologiques. Et que leur dérèglement pourrait jouer un rôle dans l'anxiété chronique.

Il n'y a pas que les neurotransmetteurs classiques qui peuvent avoir un effet sur l'anxiété. Des neuropeptides comme la cholécystokinine (CCK) seraient aussi anxiogènes : sa libération serait renforcée par la sérotonine et par la noradrénaline dans le système cortico-limbique. L'utilisation d'antagonistes de la cholécystokinine comme anxiolytiques est ainsi envisagée.

Autre peptide, le CRH, est un puissant anxiogène dont la libération est stimulée par le stress. Le neuropeptide Y a pour sa part une action anxiolytique dont la puissance est proche de celle des benzodiazépines. On pense que dans les conditions normales le CRH et le neuropeptide Y constituent par leurs effets opposés un système contrôlant l'intégration des signaux stressant dans l'amygdale.

LE RÉCEPTEUR GABA

L'acide gamma-aminobutyrique ou GABA exerce ses effets par l'intermédiaire d'au moins trois types de récepteurs : le récepteur GABA-A, le plus connu, le récepteur GABA-B et le récepteur GABA-C. Les récepteurs GABA-A et C sont des récepteurs ionotropes alors que le récepteur GABA B est un récepteur métabotrope qui module l'ouverture des canaux potassiques grâce à des seconds messagers impliquant une protéine G.

Chacun de ces récepteurs est un complexe macromoléculaire formé de plusieurs sous-unités. Le récepteur GABA-A est formé par exemple de 5 sous-unités qui délimitent un canal perméable préférentiellement aux ions Cl- et accessoirement aux ions Br-. Le site récepteur au GABA serait situé dans le large domaine extra-cellulaire de la sous-unité de type bêta. On connaît 16 isoformes de ces 5 sous-unités, chacune produite par un gène différent.

En plus des sites de fixation primaire au GABA, le récepteur GABA-A comporte d'autres sites secondaires pour des molécules modulatrices de l'effet du GABA (benzodiazépines, barbituriques, convulsivants, stéroïdes, alcool).

Ces agents modulateurs changent l'efficacité du GABA en induisant une modification de l'architecture protéique du complexe GABA-A. Ce changement transforme la taille du canal ce qui modifie la perméabilité au chlore. Ce dernier étant chargé négativement, son entrée dans le milieu intracellulaire produit une hyperpolarisation dont la conséquence est une inhibition de l'activité neuronale et un effet général anxiolytique.

La prise de benzodiazépines contribue ainsi à réduire l'anxiété en potentialisant l'effet du GABA, plus précisément en augmentant la fréquence d'ouverture du canal Cl-. Cependant, en l'absence de GABA sur le site primaire du récepteur GABA-A, les molécules régulatrices sont sans effet sur la perméabilité du chlore.