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Chercheur: Sylvain Williams: The Septo-hippocampal LabChercheur: Eric kandel, prix nobel de médecine

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Un autre mécanisme mis en évidence au milieu des années 1990 et qui pourrait contribuer à la PLT est ce qu'on a appelé les " synapses silencieuses ". Ces synapses sont bien présentes mais ne contribueraient pas à la transmission synaptique dans des conditions normales.

On a trouvé de ces synapses silencieuses dans l'hippocampe. Elles possèderaient des récepteurs NMDA mais seraient privées de récepteurs AMPA. On pense qu'elles pourraient être activées durant la PLT et contribuer ainsi à la réponse synaptique accrue. Comment ? La découverte que ces synapses laissent apparaître un courant associé aux canaux AMPA après la PLT a permis d'émettre l'hypothèse que des récepteurs AMPA nouvellement synthétisés pourraient être insérés dans la membrane post-synaptique.

Lien :  Silent Synapse Activation with LTP
LA POTENTIALISATION À LONG TERME

La potentialisation à long terme (ou PLT) est un processus de renforcement synaptique très étudié pour son rôle probable derrière plusieurs types de mémoire. À l'inverse de la LTD, il correspond à une augmentation d'amplitude de la réponse post-synaptique à la suite d'une intense activation pré-synaptique. Celle-ci est généralement courte (< 1 seconde) mais de fréquence élevée (> 100 Hz). Ce type de stimulation provoque une dépolarisation post-synaptique suffisante pour évacuer les ions magnésium qui bloquent le récepteur NMDA et permettre ainsi l'entrée massive de calcium dans le dendrite.

Or, l'ion calcium est un messager intracellulaire extrêmement important qui active un grand nombre d'enzymes en modifiant leur conformation. C'est le cas de la calmoduline qui devient active lorsque quatre ions calcium s'y fixent. Elle devient alors la Ca2+-calmoduline, second messager principal de la PLT capable d'activer à son tour d'autres enzymes qui jouent un rôle clé dans ce processus comme l'adenylate cyclase et la protéine kinase II calmoduline-dépendante (CaM kinasse II). Ces enzymes vont à leur tour modifier la conformation spatiale d'autres molécules, le plus souvent en leur ajoutant un ion phosphate, un processus catalytique fréquent appelé phosphorylation.

Ainsi, l'adénylate cyclase activée fabrique de l'adénosine mono-phophate cyclique (ou AMPc) qui catalyse à son tour l'activité d'une autre protéine, la kinase A (ou PKA). On est donc en présence d'une cascade typique de réactions biochimiques dont les effets peuvent être multiples.

On sait par exemple que les récepteurs AMPA vont être phosphorylés par la PKA, leur permettant de rester ouverts plus longtemps suite à la fixation de glutamate. Ceci entraîne par conséquent une plus grande dépolarisation post-synaptique et contribue ainsi à l'établissement de la PLT.

D'autres expériences montrent que la protéine CREB serait aussi une cible de la PKA. La CREB joue un rôle important dans la transcription des gènes et son activation conduirait à la fabrication de nouveaux récepteurs AMPA susceptibles d'augmenter encore une fois l'efficacité synaptique.

L'autre enzyme activé par la Ca2+-calmodulin, la CaM kinasse II, possède une propriété déterminante pour le maintien de la PLT : elle peut s'auto-phosphoryler ! Son activité enzymatique se maintient donc longtemps après que le calcium ait été évacué à l'extérieur de la cellule et que la Ca2+-calmodulin ait été désactivée.

La CaM kinasse II pourra alors phosphoryler à son tour les récepteurs AMPA et probablement d'autres protéines comme les MAP kinase, impliquées dans la construction des dendrites, ou les récepteurs NMDA eux-mêmes dont la conductance au calcium augmenterait grâce à cette phosphorylation.

 

Pour donner une idée de la complexité des chaînes métaboliques responsables de la PLT, mentionnons quelques autres enzymes actuellement à l'étude. D'abord la protéine kinase C (ou PKC) qui phosphorylerait les récepteurs AMPA au même endroit que la CaM kinasse II ; l'Inhibiteur 1 (ou I1) qui serait activé par la PKA et empêcherait la phosphatase 1 de déphosphoryler les récepteurs AMPA ; et la tyrosine kinase SRC qui pourrait être activée directement par les récepteurs AMPA et phosphoryler alors les récepteurs NMDA.

 

On peut dire que la PLT comporte au moins deux phases : l'établissement (ou induction) qui dure environ une heure; et le maintien (ou l'expression) qui peut perdurer durant plusieurs jours. La première phase peut être induite expérimentalement par une unique stimulation à haute fréquence. Elle implique l'activité de divers enzymes (kinases) qui persiste après l'élimination du calcium mais pas de synthèse protéique.  La seconde phase nécessite pour sa part la succession de plusieurs stimulations à haute fréquence pour être mise en branle. Contrairement à la phase d'induction, elle requiert la synthèse de nouvelles protéines. Comme par exemple celles formant les récepteurs et celles qui vont contribuer à la croissance de nouvelles synapses, autre phénomène se déroulant durant la phase de maintien de la PLT.

 

En plus de tous les mécanismes post-synaptiques qui déclenchent l'établissement de la PLT, on a depuis longtemps postulé des modifications pré-synaptiques lors de la phase de maintien de la PLT qui survient après son établissement. Mais des modifications comme l'augmentation de glutamate relâché, par exemple, impliquerait la présence d'un messager rétrograde qui reviendrait vers la cellule pré-synaptique pour la modifier. À cause de sa nature gazeuse qui lui permet de diffuser à travers les membranes cellulaire, l'oxyde nitrique (ou NO) serait un candidat de choix pour jouer ce rôle. Mais son implication est encore grandement débattue et demeure controversée.


Les épines dendritiques post-synaptiques forment des compartiments distincts pour isoler des réactions biochimiques qui surviennent à certaines synapses et pas dans d'autres. Cette spécialisation anatomique contribue probablement à assurer une certaine spécificité des connections neuronale.

 

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